今日Cell：细菌单细胞RNA测序技术新突破 | 热心肠日报
今天是第2425期日报。
Cell：新技术助力大规模细菌单细胞RNA测序
Cell[IF:66.85]
① 开发一种基于液滴的细菌单细胞RNA测序技术——BacDrop；② BacDrop通过rRNA耗竭和组合条码等设计，可一次检测数千到数百万个细菌细胞，对革兰氏阳性和阴性菌均适用；③ 用BacDrop分析肺炎克雷伯菌的单个分离株在有/无抗生素扰动时的群落内异质性；④ 无抗生素时，群落内异质性主要由可移动遗传元件的表达所驱动；⑤ 暴露于抗生素使群落内出现异质性的应激反应，产生具有不同转录特征的、与不同表型结果（如耐受抗生素）相关的细菌亚群。
Bacterial droplet-based single-cell RNA-seq reveals antibiotic-associated heterogeneous cellular states
01-27, doi: 10.1016/j.cell.2023.01.002
【主编评语】Cell最新发表了来自美国Broad研究所的一项研究，报道了一种高度可扩展的细菌单细胞RNA-seq技术——BacDrop，可对数百万个细菌细胞或数百个样本进行大规模分析，捕获bulk RNA-seq无法检测到的细菌细胞状态。作者用该技术在转录层面揭示了单菌株细菌的群落内异质性，并鉴定出群落中具有抗生素抗性和持留性表型的细菌亚群。该技术在微生物组研究中具有应用前景。（@mildbreeze）
Nature：胎儿有无菌群？多角度论证（观点）
Nature[IF:69.504]
① 人类胎儿和产前宫内环境是否有稳定的菌群定植，仍有争议；② 从生殖生物学、微生物生态学、生物信息学、免疫学、临床微生物学和悉生生物学等角度，对近期关于胎儿菌群的多项研究进行重新评估；③ 现有数据不支持“正常/健康状态下的胎儿中有稳定而丰富的菌群定植”这一观点，检测到的微生物信号可能是污染所致；④ 这些结论对理解人类免疫发育有重要意义，并警示在开展低生物量（和无生物量）微生物分析时需将一些常见的方法缺陷纳入考虑。
Questioning the fetal microbiome illustrates pitfalls of low-biomass microbial studies
01-25, doi: 10.1038/s41586-022-05546-8
【主编评语】胎儿在子宫内究竟有没有菌群定植？这是近年来人类微生物组研究中争议十足的一个话题。Nature最新发表的这篇观点文章，回顾了支持和反对胎儿菌群存在的现有证据，并得出结论——检测到的微生物信号很可能是取样和实验过程中引入的污染的结果， "无菌子宫"假说并未被推翻。（@mildbreeze）
Nature子刊：以药代为中心创建的数字微生物新资源—AGORA2
Nature Biotechnology[IF:68.164]
① 提出了基因组规模代谢重建资源AGORA2（含7302个菌株），用于构建预测性的个性化微生物组模型；② 在三个独立组装的实验数据集，AGORA2展示出较高准确性，预测已知微生物药物转化精度为0.81；③ AGORA2与人类代谢网络及特异性全身代谢等模型完全兼容；④ 使用AGORA2预测365名结直肠癌患者和251名对照组的个性化肠菌药物代谢潜力，发现其与年龄、体重指数和疾病阶段等相关；⑤ 基于AGORA2的群落模型还能预测一系列代谢物的物种-代谢物关联方向。
Genome-scale metabolic reconstruction of 7,302 human microorganisms for personalized medicine
01-19, doi: 10.1038/s41587-022-01628-0
【主编评语】人体微生物组会影响各种常用处方药的疗效和安全性，设计结合微生物代谢的精准医学方法需要菌株和高分辨的、可扩展的计算模型。近日，爱尔兰高威大学研究人员在Nature Biotechnology发表最新研究，提出了基因组规模代谢重建资源AGORA2（含7302个菌株），用于构建预测性的个性化微生物组模型，能够对药物治疗的工作原理和患者的反应进行计算机模拟，发现药物代谢在个体间存在显著差异，这是由他们自己的微生物群所驱动的。此外，基于AGORA2的计算机模拟能够识别与临床环境中的观察结果相关的单个药物的微生物和代谢过程。总之，该研究表明AGORA2能够分析人-微生物-药物的相互作用，未来可用于精准医疗，值得关注。（@九卿臣）
Cell子刊：肠道菌群产生的脂肪酸促进肥胖
Cell Metabolism[IF:31.373]
① 在肥胖及糖尿病患者及小鼠中，毛螺菌科的共生菌Fusimonas intestini（FI）的丰度显著升高；② FI可产生长链脂肪酸（如反油酸甲酯，一种反式不饱和脂肪酸），并促进高脂饮食诱导的小鼠肥胖；③ 高脂饮食可改变脂质产生相关的菌群基因表达，如脂肪酸代谢调节因子fadR；④ 单独定殖过表达fadR的大肠杆菌，可恶化小鼠的肥胖表型；⑤ 机制上，肠道菌群产生的脂肪酸可损伤肠道上皮屏障，从而促进代谢性内毒素血症。
Fatty acid overproduction by gut commensal microbiota exacerbates obesity
01-17, doi: 10.1016/j.cmet.2022.12.013
【主编评语】Cell Metabolism上发表的一项最新研究，发现在肥胖及糖尿病患者及小鼠中，肠道共生菌Fusimonas intestini的丰度升高，后者产生的长链脂肪酸可通过损伤肠道上皮屏障，从而恶化小鼠的肥胖表型。（@aluba）
潘安+郑琰等：妊娠期肠菌动态变化与宿主的糖代谢有何关联？
Advanced Science[IF:17.521]
① 各纳入120名妊娠期糖尿病（GDM）患者和健康人，在妊娠期每隔3个月采集受试者粪便和血液，通过问卷记录生活方式和饮食信息；② 对照组肠菌物种多样性和群落组成随妊娠进展而减少，但在GDM患者中未出现这种趋势；③ 多变量分析确定10个与GDM相关物种，这些物种与血糖特征的关联因习惯性摄入富含纤维的食物而改变；④ 与纤维发酵相关的微生物代谢潜力及其关键酶始终与GDM状态和血糖特征相关，且妊娠早期的微生物特征有助于提高GDM的预测效果。
The Gut Microbiome Dynamically Associates with Host Glucose Metabolism throughout Pregnancy: Longitudinal Findings from a Matched Case-Control Study of Gestational Diabetes Mellitus
01-22, doi: 10.1002/advs.202205289
【主编评语】先前多项研究发现妊娠期糖尿病（GDM）的病因可能与肠道菌群紊乱有关，但关于妊娠期肠道菌群动态变化及其与妊娠期糖代谢关系的研究资料尚不充分。近日，华中科技大学同济医学院潘安、复旦大学郑琰及团队在Advanced Science发表最新研究，各纳入120名GDM患者和健康人，在妊娠期间每间隔3个月采集受试者粪便和血液，通过问卷记录生活方式和饮食信息，发现妊娠晚期GDM患者的肠道菌群与对照组不同，多种与膳食纤维发酵相关的物种与GDM状态和宿主葡萄糖代谢有关。总之，该研究有助于进一步从肠道菌群与宿主血糖互作的角度深入探究GDM病因，值得关注。（@九卿臣）
高锦豪+王炜等Science子刊：活体肠道菌群成像的新技术
Science Advances[IF:14.957]
① 发明一种基于代谢氟标记的肠道菌群在体成像方法；② 该方法用氟-19（19F）修饰DAA探针，用一组具有不同化学位移的19F-DAA探针对不同肠菌进行原位标记，之后通过具有高灵敏度和无限组织穿透力的多重热点19F磁共振成像，实现对多种细菌的实时在体观察；③ 用该方法对小鼠不同肠段的肠菌进行了>24小时的在体可视化，并对宿主死亡后和抗生素处理后的肠菌代谢动态进行半定量分析。
Metabolic Fluorine Labeling and Hotspot Imaging of Dynamic Gut Microbiota in Mice
01-27, doi: 10.1126/sciadv.abg6808
【主编评语】厦门大学高锦豪和上海交通大学医学院王炜与团队在Science Advances发表最新成果，将之前的右旋氨基酸（DAA）荧光探针换成了氟元素（F）修饰，通过活体标记后采集F的磁共振信号来对肠道细菌进行实时的在体观察，具有很强的多重成像能力，可以无干扰地同步观测多种细菌，值得专业人士关注。（@mildbreeze）
牟相宇+赵文婧：自组装抗菌肽助力治疗耐药菌感染
PNAS[IF:12.779]
① 设计了一系列富含色氨酸、具有自组装成超分子结构倾向的多肽，以超分子结构增加多肽的稳定性和抗菌活性；② 该系列多肽展现出广谱的抗菌活性，其中Peptide-K6对临床上常见的多种耐药菌均具有良好的抗菌活性；③ Peptide-K6可自组装形成直径为170纳米左右的胶束结构；④ Peptide-K6可破坏铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的细胞壁，与庆大霉素相比不易产生耐药性；⑤ Peptide-K6在体外和体内实验中，对铜绿假单胞菌-金黄色葡萄球菌混合生物膜具有显著的清除作用，且具有较低的细胞毒性和较好的体内安全性。
Synthetic peptides that form nanostructured micelles have potent antibiotic and antibiofilm activity against polymicrobial infections
01-17, doi: 10.1073/pnas.2219679120
【主编评语】抗生素耐药问题是当今全球面临的重大医疗挑战，COVID-19的流行使抗生素耐药问题进一步加剧，因此迫切需要研发新型抗菌药物。近日，中山大学牟相宇/赵文婧团队在PNAS发表最新研究，通过设计和测试一系列具有自组装成超分子结构倾向的多肽，得到了数个具有广谱抗菌活性的抗菌肽，为耐药菌感染的治疗提供了潜在的新型抗菌药物。（@mildbreeze）
Lancet子刊：枯草芽孢杆菌或可用于消除金黄色葡萄球菌感染
Lancet Microbe[IF:86.208]
① 纳入115例金黄色葡萄球菌（Sa）感染（肠道或鼻腔定植）的参与者，随机分组，治疗组每天口服枯草芽孢杆菌（Bs MB40菌株）250mg，持续30天，对照组服用安慰剂；② 参与者既往均未接受过益生菌治疗，也没有Bs定植，治疗结束时，治疗组个体的粪便中均检出Bs，但鼻腔中没有Bs；③ 与安慰剂相比，口服Bs显著减少粪便（96.8%）和鼻腔（65.4%）中Sa定植；④ 口服Bs对肠道菌群的结构与相对丰度没有显著影响，不良反应与安慰剂组没有显著差异。
Probiotic for pathogen-specific Staphylococcus aureus decolonisation in Thailand: a phase 2, double-blind, randomised, placebo-controlled trial
01-13, doi: 10.1016/S2666-5247(22)00322-6
【主编评语】金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）可引起严重且致命的感染，并存在广泛的抗生素耐药性。有研究表明，1/4到1/3的的人群是金黄色葡萄球菌的永久性无症状携带者，去定植有助于降低金黄色葡萄球菌的感染率。以往针对皮肤或鼻腔的去定植策略没有成功，而口服抗生素也不是适合的手段。此前的研究表明枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）通过特定的细菌间相互作用减少了小鼠体内金黄色葡萄球菌的肠道定植。美国国立卫生研究院和泰国诗威猜拉差蒙坤技术大学研究人员近日在Lancet Microbe发表文章，在泰国宋卡地区进行的一项随机对照试验中，发现口服枯草芽孢杆菌能够在不改变肠道菌群、不引发抗生素耐药性的情况下消除95%以上的金黄色葡萄球菌，为消除慢性或长期金黄色葡萄球菌感染提供了潜在的益生菌策略。（@芥末）
陈廷涛+谭布珍等：一文读懂益生菌产品的现状及不足（综述）
Critical Reviews in Food Science and Nutrition[IF:11.208]
① 从益生菌自限性出发，针对基因水平、益生特性及菌群与宿主互作方面例举了大量证据，指出益生菌在安全和性能方面存在的问题；② 总结了世界不同地区市场管理体系差异，因产品分类、应用范围和监管机构不同造成了益生菌市场管理的混乱；③ 列举了目前益生菌市场上存在不良微生物污染、过度夸大健康声明、益生菌种类标识不符和假冒商标等混乱现象；④ 未来需建立完整、统一的益生菌产品定义、分类及制造的商标监管体系以促进行业可持续发展。
Commercial probiotic products in public health: current status and potential limitations
01-23, doi: 10.1080/10408398.2023.2169858
【主编评语】因其普遍公认的健康益处，益生菌产品近年来蓬勃发展已进入益生菌食品、膳食补充剂、益生菌药品，婴儿配方奶粉、医疗食品、化妆品等各个行业。但随着益生菌在公共健康领域的普及和相关研究的深入，多种益生菌产品的安全性和性能被质疑，混乱的产品对消费者和行业产生了负面影响。近日，南昌大学陈廷涛、谭布珍及团队在Critical Reviews in Food Science and Nutrition发表最新综述，全方位概括了当前益生菌产品的潜在问题，并强调了益生菌的自限性、各种产品分类和监管机构混乱等问题。此外，作者还提供了一些策略和建议，以满足消费者的需求，并为市场的稳定和持续发展提供新的参考和见解，值得关注。（@九卿臣）
毕玉晶+杨瑞馥：微小微单胞菌促进结直肠癌发展的机制
Journal of Experimental and Clinical Cancer Research[IF:12.658]
① 分离自结直肠癌（CRC）患者的微小微单胞菌（Pm）可促进CRC细胞体外生长，加速小鼠皮下移植瘤发展；② 小鼠自发肠道肿瘤模型中，Pm灌胃增加肿瘤数量和体积，导致更严重的结肠损伤，与Pm肠道定植与肠菌结构改变有关；③ Pm可上调肠道细胞及外泌体中miR-218-5p，抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶受体R（PTPRR）表达，激活Ras/ERK/c-Fos信号通路，促进CRC发生发展；④ CRC患者肿瘤组织中Pm丰度增加，miR-218-5p表达增加而PTPRR减少，与患者病理进展相关。
Parvimonas micra activates the Ras/ERK/c-Fos pathway by upregulating miR-218-5p to promote colorectal cancer progression
01-10, doi: 10.1186/s13046-022-02572-2
【主编评语】肠道菌群与结直肠癌（CRC）发生发展密切相关。微小微单胞菌（Parvimonas micra，Pm）是一种口腔条件致病菌，常见于牙周炎等口腔疾病。近年来基于生物信息学的分析显示，CRC患者粪便中Pm丰度显著高于健康人群，但Pm与CRC的关系尚未得到实验证实。军事科学院北京微生物流行病研究所毕玉晶、杨瑞馥团队近日在Journal of Experimental and Clinical Cancer Research发表研究文章，通过体内外实验证实了Pm对CRC发生发展的促进作用，并揭示了Pm上调miR-218-5p激活Ras/ERK/c-Fos途径的分子机制。（@芥末）
祁斌团队Cell子刊：糖蛋白BCF-1在调节细菌定殖中的作用及其机制
Cell Reports[IF:9.995]
① 由肠道大肠杆菌激活的宿主N-糖基化蛋白BCF-1，通过其菌毛蛋白YdeR直接与大肠杆菌结合，反过来又促进了大肠杆菌在肠道中的定殖；② BCF-1调控的大肠杆菌定殖可能不是通过激活宿主免疫反应来实现；③ BMP/DBL-1信号通路正向调控BCF-1蛋白，进而控制大肠杆菌定殖和肠道菌群丰度；④ BCF-1被大肠杆菌激活后，与寡糖转移酶OSTB-1相互作用，OSTB-1对调节大肠杆菌定殖至关重要；⑤ BCF-1塑造了线虫肠道中细菌群落的组成。
N-glycosylated intestinal protein BCF-1 shapes microbial colonization by binding bacteria via its fimbrial protein
01-18, doi: 10.1016/j.celrep.2023.111993
【主编评语】菌群定殖对于宿主健康起着重要作用。然而，促进菌群定殖的宿主因素尚不清楚。近日，云南大学祁斌团队在Cell Reports发表文章，通过线虫建立宿主-菌群相互作用模型，来确定线虫中调节大肠杆菌定殖的宿主因子。研究揭示N-糖基化蛋白(BCF-1)通过其菌毛蛋白YdeR直接结合大肠杆菌，并受到BMP/DBL-1信号通路的正向调控，从而调节大肠杆菌定殖和肠道菌群丰度。（@RZN）
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，九卿臣，aluba，芥末，RZN
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