芳香烃受体与肠道免疫，多项研究再取重要进展 | 热心肠日报
今天是第2449期日报。
Cell子刊：AhR调节肠道免疫反应的新机制
Immunity[IF:43.474]
① 芳香烃受体抑制因子（AHRR） 敲除后，小鼠肠道上皮内淋巴细胞（IEL）数量减少，对艰难梭菌和DSS诱导的结肠炎易感，但IEL的胸腺发育、归巢不受影响；② 机制上，AHRR缺陷的IEL中芳香烃受体激活增加，导致下游单加氧酶CYP1A1表达升高，产生更多的活性氧，导致IEL因脂质过氧化和铁死亡而减少；③ 膳食补充硒或维生素E可纠正AHRR缺陷导致的氧化应激压力，挽救IEL数量；④ 克罗恩病患者肠道炎症组织中AHRR表达降低，或与炎症性肠病的发生相关。
Repression of the aryl-hydrocarbon receptor prevents oxidative stress and ferroptosis of intestinal intraepithelial lymphocytes
02-16, doi: 10.1016/j.immuni.2023.01.023
【主编评语】肠上皮内淋巴细胞（IEL）能不断感知肠道内共生菌、致病菌及饮食成分的波动，并介导针对各种病原体的免疫反应，维持肠上皮屏障的稳态。芳香烃受体（AHR）及其参与的信号通路在IEL的发育、维持和功能行使中是必需的。然而有研究表明，AHR抑制因子（AHRR）缺失可增强AHR信号，反而导致小鼠对DSS诱导的结肠炎易感，其中的机制尚不清楚。美国华盛顿大学医学院研究人员近日于Immunity发表文章，揭示了AHRR调节AHR信号以防止IEL细胞内过度的氧化应激压力导致铁死亡进而保持肠道内免疫反应的新机制，并发现人肠道中AHRR的表达或与炎症性肠病的发生呈负相关。（@芥末）
T细胞AhR活性调节肠道微环境，维持自身免疫和神经炎症
PLoS Biology[IF:9.593]
① 在多发性硬化小鼠模型中，CD4+T细胞Ahr特异性敲除导致T细胞适应性下降，促进实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）恢复，这种表型依赖于微生物组；② 暴露于来自CD4+T细胞Ahr特异性敲除小鼠的微生物代谢物足以诱导早期T细胞凋亡，这可能有助于EAE的恢复；③ 在单独饲养的CD4+T细胞Ahr特异性敲除小鼠中，肠道微环境的代谢组学差异明显，如胆盐和短链脂肪酸；④ 牛磺胆酸诱导Th17细胞凋亡，口服牛磺胆酸小鼠EAE评分峰值降低，发作延迟。
The activity of the aryl hydrocarbon receptor in T cells tunes the gut microenvironment to sustain autoimmunity and neuroinflammation
02-14, doi: 10.1371/journal.pbio.3002000
【主编评语】多发性硬化症（MS）是一种T细胞驱动的自身免疫性疾病，攻击中枢神经系统的髓鞘，目前尚无治愈方法。MS病因与肠道菌群和外部环境因素有关，但这种联系尚不清楚。一种对非致病性外部刺激有反应的免疫系统调节剂芳香烃受体（AHR），可结合屏障组织环境中存在的多种分子，是MS的治疗靶点。然而，尚未描述AHR在MS的T淋巴细胞中的确切功能。PLoS Biology最新研究表明缺乏AHR会改变肠道菌群，从而产生影响T细胞活力的代谢物。该工作发现可靶向肠道菌群内源性调节剂或可为MS患者开辟一条潜在的新治疗途径。（@RZN）
Nature子刊：氧化石墨烯通过AhR影响菌群-免疫互作
Nature Nanotechnology[IF:40.523]
① 口服氧化石墨烯（GO）会调节成年斑马鱼肠道菌群组成，野生型与AhR2缺陷型动物间菌群存在显著差异；② 与短链脂肪酸（丁酸）结合时，GO可在无菌斑马鱼幼体中诱导AhR依赖性的cyp1a诱导和lck+细胞归巢到肠道；③ GO与丁酸联用可诱导具有调节细胞属性的ILC2样细胞；④ 在无菌斑马鱼中GO与微生物代谢产物组合，提示其可以诱导具有调节细胞属性的ILC2样细胞引发AhR依赖性2型免疫应答。
Graphene oxide elicits microbiome-dependent type 2 immune responses via the aryl hydrocarbon receptor
2022-12-12, doi: 10.1038/s41565-022-01260-8
【主编评语】芳香烃受体（AhR）是宿主-菌群互作网络中的重要组成部分，在调节适应性免疫以影响炎症、异生物质代谢方面具有重要作用。近日，瑞典卡罗林斯卡学院研究人员在Nature Nanotechnology发表最新研究，通过评估氧化石墨烯干预对野生型与AhR2缺陷型斑马鱼肠道菌群的影响，发现氧化石墨烯通过以芳香烃受体AhR依赖的方式，影响微生物组和免疫系统之间的串扰，值得关注。（@九卿臣）
Cell子刊：肠道氧水平调控菌群稳态及肠炎机制
Immunity[IF:43.474]
① 在多个胃肠道移植物抗宿主病（GVHD）小鼠模型（包括无特定病原体、已知菌和无菌小鼠）中，致病性T细胞引发的肠道损伤可改变胃肠道中的环境氧含量，并导致肠道菌群失调；② 氧气水平的变化以宿主肠道HIF-1α和菌群依赖的方式促进肠道病变的严重性；③ 肠道上皮细胞的氧气利用缺陷导致肠道缺氧并伴随菌群失调；④ 异基因造血干细胞移植后，口服铁螯合剂调节肠道环境氧含量可缓解菌群失调，并降低消化道GVHD的严重程度。
Ambient oxygen levels regulate intestinal dysbiosis and GVHD severity after allogeneic stem cell transplantation
02-02, doi: 10.1016/j.immuni.2023.01.007
【主编评语】T细胞介导的胃肠道疾病（如移植物抗宿主病 (GVHD) 和炎症性肠病）的严重程度与宿主肠道菌群多样性降低（如专性厌氧共生菌缺失）相关，然而其机制未知。近日，发表在Immunity上的这篇文章，发现肠道氧气水平调节异体干细胞移植后的肠道菌群失调和GVHD的严重程度，揭示以环境肠道氧气水平为目标以减轻T细胞驱动的肠道疾病的新策略。（@圆圈儿）
Cell子刊：吃太咸可能扰乱线粒体呼吸，诱导Treg功能失调
Cell Metabolism[IF:31.373]
① 对人的Treg细胞进行纵向转录组分析，发现高盐（HS）可诱导Treg细胞代谢重编程，并出现类似功能失调的自身免疫性Treg特征；② 机制上，细胞外HS通过提高细胞内Na离子, 干扰电子传递链，从而扰乱线粒体呼吸；③ 短期暴露于HS或阻断线粒体复合物III引起的代谢紊乱，可迅速诱导促炎特征及FOXP3下调，导致体内外Treg细胞的长期功能失调；④ 抑制线粒体Na/Ca离子交换器可恢复HS扰乱的Treg功能。
Sodium perturbs mitochondrial respiration and induces dysfunctional Tregs
02-07, doi: 10.1016/j.cmet.2023.01.009
【主编评语】Treg细胞在维持外周耐受和免疫细胞稳态方面发挥着重要作用， 其功能紊乱与自身免疫有关，然而导致其功能紊乱的原因未知，其中高盐 (HS) 会改变免疫功能并促进自身免疫。近日，发表在Cell Metabolism上的这篇文章，研究了HS对免疫代谢的影响及其对与自身免疫相关Tregs功能的影响。（@圆圈儿）
Nature子刊：利用啮齿动物的菌群暴露，模拟人类的免疫反应（评论）
Nature Microbiology[IF:30.964]
① 微生物刺激的暴露程度和多样性，决定宿主如何对疫苗接种等挑战进行免疫反应；② 常用四种方式控制暴露史：实验室小鼠与宠物店小鼠共同饲养、实验室小鼠胚胎移植到假孕野生小鼠、小鼠暴露于自然环境，或用一组已知病原体对实验室小鼠有意序贯感染；③ 微生物暴露增强的啮齿类动物模型对疫苗的体液应答减弱，说明低和中等收入国家中的疫苗应答欠佳或由多样化的微生物经验造成；④ 未来应以“代表人类”的啮齿类动物模型作为特定免疫学标准。
Modelling human immune responses using microbial exposures in rodents
02-16, doi: 10.1038/s41564-023-01334-w
【主编评语】接触微生物刺激的程度和多样性在调节宿主对挑战（如接种疫苗）的免疫反应能力方面具有关键作用。然而，对特定微生物接触对人类健康和免疫的后果的理解尚不清楚。Nature Microbiology发表的评论文章，概述了微生物暴露组如何影响疫苗接种的免疫反应，并讨论了目前在小鼠模型中利用微生物暴露来更好地模拟人类免疫反应的努力。（@NL）
中科院Nature子刊：5-甲基胞嘧啶如何调控Th17细胞命运并促进结肠炎？
Nature Communications[IF:17.694]
① 在敲除Nsun2小鼠中，Nsun2缺陷会特异性抑制Th17细胞分化，并与Th17细胞转录因子RoRγt直接作用，但不影响其染色质开放性和RNA生成；② 机制上，RoRγt可将Nsun2募集到其靶标染色质区域，导致转录偶联m5C形成，增强mRNA稳定性；③ 构建两种小鼠结肠炎模型，Nsun2缺失可减轻Th17细胞诱导的肠炎进展，且该表型可通过回补Nsun2靶标产物IL-17A/IL-17F蛋白逆转；④ 转录组分析发现Nsun2缺失会破坏Th17与IL-17受体细胞间通讯平衡，抑制结肠炎进程。
Nsun2 coupling with RoRγt shapes the fate of Th17 cells and promotes colitis
02-16, doi: 10.1038/s41467-023-36595-w
【主编评语】辅助性T细胞17（Th17细胞）是CD4+ T细胞的主要亚群之一，对自身炎症免疫应答至关重要。近年来，多项研究报道了DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传因素参与调控Th17细胞分化过程，然而，RNA甲基化修饰是否调控Th17细胞功能目前仍不清楚。近日，中国科学院北京基因组研究所杨运桂、杨莹，生物物理研究所杨鹏远、动物研究所李伟及团队在Nature Communications发表最新研究，系统的阐明了小鼠CD4+ T细胞中RNA 5-甲基胞嘧啶甲基转移酶Nsun2缺失会特异性抑制Th17细胞分化，并减轻Th17细胞诱导的结肠炎发生的功能机制，为自身免疫性疾病治疗提供了潜在靶点，值得关注。（@九卿臣）
刘占举：中性粒细胞调节上皮内淋巴细胞抑制肠炎新机制
Gut Microbes[IF:9.434]
① CD177+中性粒细胞耗竭导致DSS处理或柠檬酸杆菌感染后的小鼠TCRγδ+CD8αα+上皮内淋巴细胞(TC IELs)扩增、肠道炎症增加及菌群失调；② Cd177敲除小鼠TC IELs中出现细胞焦亡相关基因特征并对菌群过度反应；③ Cd177敲除小鼠粪便中，菌群衍生的富马酸盐及其衍生物富马酸二甲酯（DMF）以及产富马酸盐的菌群减少；④ 抗生素处理或同居引起的菌群失调和补充DMF抑制TC IELs激活；⑤ DMF抑制GSDMD诱导的TC IELs细胞焦亡，显著缓解小鼠的肠粘膜炎症。
Dysregulation of CD177+ neutrophils on intraepithelial lymphocytes exacerbates gut inflammation via decreasing microbiota-derived DMF
02-02, doi: 10.1080/19490976.2023.2172668
【主编评语】中性粒细胞与肠道常驻上皮内淋巴细胞 (IEL) 协同作用，发挥防御作用并维持肠道稳态，然而中性粒细胞调节IEL以抑制肠炎的潜在机制尚不清楚。近日，同济大学刘占举团队在Gut Microbes上发表文章，中性粒细胞通过促进菌群衍生的富马酸二甲酯（DMF）以 GSDMD介导的细胞焦亡依赖性方式调节TCRγδ+CD8αα+ IELs激活，从而抑制肠炎，因此，DMF或可作为肠炎的治疗靶点。（@圆圈儿）
IL–17可维持潘氏细胞抗菌功能并维持肠稳态
Mucosal Immunology[IF:8.701]
① 潘氏细胞 (PCs) 特异性敲除IL-17受体（IL-17R）会破坏其抗菌功能并降低回肠中PCs的数量，且分段丝状细菌 (SFB) 肠道定植后此现象更明显；② PCs特异性敲除IL-17R的小鼠回肠中炎症转录谱增加并伴随严重的回肠炎，这与肠道菌群多样性降低有关；③ 移植PCs特异性敲除IL-17R的小鼠回肠菌群可诱发严重的肠炎，而全身注射IL-17a/f可进行治疗；④ 与对照相比，克罗恩病患者表现为PCs数量低、回肠炎严重及IL-17表达量低。
IL-17 driven induction of Paneth cell antimicrobial functions protects the host from microbiota dysbiosis and inflammation in the ileum
02-02, doi: 10.1016/j.mucimm.2023.01.005
【主编评语】IL-17诱导抗菌肽分泌保护上皮屏障，然而IL-17对小肠中产生抗菌肽的潘氏细胞 (PCs) 的影响尚不清楚。近日，发表在Mucosal Immunology上的这篇文章，表明IL-17驱动的潘氏细胞抗菌功能保护宿主免受回肠菌群失调和炎症，揭示IL–17R依赖性信号传导通过预防菌群失调来维持回肠稳态的重要机制。（@圆圈儿）
赵立平+张晨虹+朱召芹：通过肠道菌群预测新冠严重程度和预后
mBio[IF:7.786]
① 收集新冠患者入院时的粪便样本进行宏基因组学分析，确定33个高质量的元基因组，在轻度、中度和重度/危重症患者中分布不同，形成两个相互竞争的功能群；② 相比功能群2，功能群1的短链脂肪酸生物合成基因更多，毒性和抗生素抵抗基因较少；③ 根据两个功能群的平均丰度差异，功能群级菌群指数（GMI）将患者分为不同严重程度组；④ 入院时GMI与住院第7天的8个临床参数相关，是新冠患者预后的预测因素，与危重病人的死亡/出院结果相关。
Guild-Level Microbiome Signature Associated with COVID-19 Severity and Prognosis
02-06, doi: 10.1128/mbio.03519-22
【主编评语】上海交通大学的赵立平、张晨虹和上海市公共卫生临床中心的朱召芹与团队在mBio发表文章，对新冠患者入院时的粪便样本进行宏基因组学分析，鉴定出两个功能差异的细菌群，其在病情严重程度不同的患者中分布不同，同时根据这两个功能群的丰度差异可对患者的病情严重程度进行分群。这种分类方法适用的广谱性在不同国家的数据、以及四个独立数据集中得到验证。因此，这种分类方法可能有助于早期识别住院的新冠肺炎患者，这些患者在入院时有更严重结局的高风险。（@章台柳）
感谢本期日报的创作者：阿当，Jenny，Sunflower，圆圈儿，九卿臣
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