69.8分观点文论述：儿童白血病与肠菌异常有何关系？ | 热心肠日报

今天是第2571期日报。

Nature Reviews：儿童白血病与肠菌异常有何关系？（观点）

Nature Reviews Cancer[IF:69.8]

① 急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿肠菌α-多样性的各项指标均低于同龄健康人群，提示ALL患者肠菌成熟过程受阻；② 相比健康患者，ALL患者的肠菌组成在发病时已处于失调状态；③ 不利的早期环境暴露（如剖腹产、母乳喂养减少和缺乏社会接触等）会破坏肠菌正常成熟轨迹，改变其组成和功能，从而损害肠菌介导的免疫启动；④ 肠菌成熟状态可能会被确定为儿童B细胞前体型急性淋巴细胞白血病主要遗传亚型发病机制的决定性因素，为一级预防提供机会。

Gut microbiome immaturity and childhood acute lymphoblastic leukaemia
06-06, doi: 10.1038/s41568-023-00584-4

【主编评语】白血病是儿童和青少年最常见的癌症之一，其中急性淋巴细胞白血病（ALL）约占总体白血病的四分之三。尽管医疗进步使ALL的治愈率得以提升，但许多幸存者在疾病治愈后的数十年里仍面临严重的健康问题。近日，伦敦癌症研究所研究人员在Nature Reviews Cancer发表最新观点，探讨了与儿童ALL风险增加相关的早期环境因素如何扰乱肠道菌群的成熟过程，进而危害机体免疫功能的完整性、并为之后的ALL病发埋下隐患，值得关注。（@九卿臣）

Nature：Y染色体如何令大肠癌更“凶险”？

Nature[IF:69.504]

① 结直肠癌（CRC）动物模型及患有KRAS致癌突变（KRAS*）CRC的雄/男性具有更高转移率和更差结果；② KRAS*介导转录因子STAT4激活并上调Y染色体基因组蛋白去甲基化酶KDM5D的表达；③ KDM5D通过表观遗传抑制上皮细胞紧密连接调节因子AMOT，破坏紧密连接的完整性，降低细胞侵袭性；④ 同时，KDM5D通过抑制主要组织相容性复合物I抗原呈递，促进癌细胞在转移过程中逃避CD8+ T细胞的免疫监控。

Histone demethylase KDM5D upregulation drives sex differences in colon cancer
06-21, doi: 10.1038/s41586-023-06254-7

【主编评语】性别对癌症的发病率、谱系和结果具有深远影响，在结直肠癌（CRC）中尤为突出，男性的转移率和死亡率更高，但这种性别差异的分子和遗传基础尚不明确。近日，发表在Nature上的这篇文章，发现KRAS致癌基因突变（KRAS* ）上调Y染色体基因KDM5D的表达，并通过破坏癌细胞粘附特性和肿瘤免疫促进KRAS* CRC的性别差异，为患有KRAS* CRC的男性降低转移风险提供了可行的治疗策略 。（@圆圈儿）

Lancet：呋喹替尼或可有效延长难治性转移性结直肠癌患者生存期

Lancet[IF:202.731]

① 纳入691例难治性转移性结直肠癌患者（中位年龄64岁），既往接受过标准全身治疗（73%接受了超过3线治疗），2:1随机分配至呋喹替尼治疗组（5mg，每日一次，每1-21天，28天周期）或安慰剂组；② 治疗暴露中位持续时间3.1个月，与安慰剂相比，呋喹替尼显著延长患者的中位总生存期（7.4个月 vs. 4.8个月）和中位无进展生存期（3.7个月 vs. 1.8个月）；③ 呋喹替尼和安慰剂组的3级及以上严重不良事件发生率分别为63%和50%。

Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study
06-15, doi: 10.1016/S0140-6736(23)00772-9

【主编评语】约50%的结直肠癌患者发生远端转移，导致预后不良。难治性转移性结直肠癌安全有效的治疗方法需求尚未的到满足。呋喹替尼是一种高选择性、强效的口服血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、-2及-3抑制剂。近日，Lancet发表了FRESCO-2试验结果，在难治性转移性结直肠癌患者中，与安慰剂相比，呋喹替尼治疗在总生存期方面具有显著的临床意义。这些数据支持使用呋喹替尼作为难治性转移性结直肠癌患者的全球治疗选择。正在进行的生活质量数据分析将进一步确定呋喹替尼在该患者群体中的临床益处。（@芥末）

Lancet子刊：最初不可切除的结直肠癌肝转移患者的一线全身治疗策略

The Lancet Oncology[IF:54.433]

① 纳入521例最初不可切除的结直肠癌肝转移患者；② 右侧原发肿瘤或RAS或BRAF V600E突变患者1:1随机分配至贝伐单抗联用FOLFOX或FOLFIRI化疗（A组）或FOLFOXIRI化疗（B组），中位随访51.1个月，B组中位无进展生存期（PFS）显著长于A组（10.6 vs. 9.0 个月）；③ 左侧原发肿瘤或RAS或BRAF V600E野生型患者1:1随机分配至FOLFOX或FOLFIRI化疗联用贝伐单抗（C组）或帕尼单抗（D组），中位随访49.9个月，两组的中位PFS类似（10.8 vs. 10.4个月）；

First-line systemic treatment strategies in patients with initially unresectable colorectal cancer liver metastases (CAIRO5): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study from the Dutch Colorectal Cancer Group
06-14, doi: 10.1016/S1470-2045(23)00219-X

【主编评语】最初不可切除的结直肠癌肝转移患者在经过全身治疗缩小肿瘤大小后，可能符合接受局部治疗（手术或局部消融或二者兼而有之）的条件。然而，由于原发肿瘤位置和突变状态存在异质性，需要根据亚组分析以确定全身和靶向治疗的最佳方案。近日，The Lancet Oncology发表了CAIRO5试验的3期研究结果，表明在最初不可切除的结直肠癌肝转移患者中，对于右侧或RAS或BRAF V600E突变的原发性肿瘤患者，FOLFOXIRI化疗联用贝伐单抗是首选治疗方案，而在患有左侧RAS和BRAFV600E野生型肿瘤的患者中，在FOLFOX或FOLFIRI的基础上添加帕尼单抗没有比贝伐单抗有更好的临床疗效，但与更大的毒性相关。（@芥末）

国内团队Science子刊：肝转移结肠癌细胞的异质性

Science Advances[IF:14.957]

① 对6位患者获得27个CRC样品中分离获得的41892个CD45阴性的非免疫细胞和196473个CD45阳性的免疫细胞进行单细胞测序和空间转录组分析；② 肝转移样品中CD8_CXCL13和CD4_CXCL13两个细胞亚群数量显著增多，表现为高的增殖活性和肿瘤激活特征；③ 原位和肝转移CRC具有不同的层纤维细胞谱系；④ F3阳性的层纤维细胞在原位癌中富集，表达促癌因子，与低生存率相关；⑤ MACM阳性层纤维细胞在肝转移CRC中富集，可能通过Notch通路促进CD8_CXCL13细胞增殖。

Single-cell and spatial transcriptome analysis reveals the cellular heterogeneity of liver metastatic colorectal cancer
06-16, doi: 10.1126/sciadv.adf5464

【主编评语】结肠癌（CRC）是目前人类的第三大癌症，而结肠癌转移是导致患者死亡的最主要因素。癌症转移的发生主要涉及到癌细胞与临近细胞，特别是癌症相关层纤维细胞间的相互作用，而其相互作用会导致肿瘤微环境，免疫微环境的变化，因此揭示肿瘤及其微环境中的细胞异质性对于探究肿瘤的发生和转移具有重要的价值。尽管近年来单细胞测序对于CRC细胞特征和微环境有了一定的研究，但是对于结肠癌肝转移（CRCLM）细胞特征的研究尚少。近期南方医科大学、广东省人民医院曹杰团队在Science子刊，Science Advance发表了其最新的研究成果，通过单细胞测序结合空间转录组分析了肝转移结肠癌的细胞异质性，发现普通CRC和肝转移CRC有明显的细胞异质性，为肝转移结肠癌的发生机制提供了重要的依据。（@Zhonghua）

中山大学六院团队：UCKL1是CRC治疗潜在靶点

EBioMedicine[IF:11.205]

① UCKL1在结直肠癌中高表达，调节结直肠癌细胞的增殖和迁移，与不良预后相关；② 下调UCKL1会诱导CRC细胞铁死亡，降低UCKL1导致肿瘤脂质过氧化增强；③ 机制上，UCKL1通过稳定Nrf2而促进SLC7A11表达，即UCKL1通过UCKL1-Nrf2-SLC7A11轴发挥非经典作用，抑制铁死亡；④ UCKL1介导的铁死亡与催化尿苷单磷酸和胞苷单磷酸合成无关，其通过增强SLC7A11介导的脂质过氧化清除抑制铁死亡；⑤ 降低UCKL1使结直肠癌细胞在体外和体内对GPX4抑制剂更敏感。

Non-canonical role of UCKL1 on ferroptosis defence in colorectal cancer
06-19, doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104650

【主编评语】结肠癌（CRC）是最为常见的癌种之一，每年导致近百万人死亡，然而CRC的临床治疗效果不好，急需发现新靶点、筛选新药物。CRC的快速生长需要细胞内量的核苷酸合成，而研究显示核苷酸的补救合成途径是CRC获得大量核苷酸的主要途径，因此该通路可能是CRC治疗的重要靶点。近期国内中山大学第六医院袁平和李凯团队在Ebiomedicine上发表了其最新研究成果，发现尿苷胞苷激酶样1蛋白（UCKL1）通过UCKL1-Nrf2-SLC7A11非经典通路在CRC中促进铁死亡，提示抑制UCKL1可能是治疗CRC的有效途径。（@Zhonghua）

陈琦+陈廷涛等：肠菌失调如何促卵巢癌？

Gut Microbes[IF:9.434]

① 与上皮良性卵巢肿瘤或健康人比，上皮卵巢癌（EOC）患者肠菌多样性降低，变形菌门、梭杆菌门、拟杆菌属、加德纳菌属和消化链球菌属显著增加；② EOC模型鼠的肠道菌群失衡，肠道屏障功能损伤，移植EOC患者肠菌的模型鼠（MT）能够进一步加重上述改变，促进肿瘤生长降低存活率；③ 与移植健康人菌群的模型鼠比，MT鼠炎症水平增加，显著激活Hedgehog及NF-κB信号通路，而抑制上述通路可以改善肿瘤进展。

Gut microbiota dysbiosis promotes the development of epithelial ovarian cancer via regulating Hedgehog signaling pathway
06-06, doi: 10.1080/19490976.2023.2221093

【主编评语】上皮性卵巢癌（EOC）是最致命的妇科癌症之一，严重威胁各年龄段的女性健康。肿瘤细胞减灭术联合辅助化疗是EOC的一线治疗方案，但由于发病隐匿，进展迅速，临床疗效并不显著。因此，探索EOC进展的潜在分子机制对于开发新的治疗方法具有重要意义。南昌大学第二附属医院陈琦、南昌大学陈廷涛与团队在Gut Microbes发表研究文章，阐明了EOC患者肠道菌群多样性和丰度的改变，并通过小鼠模型揭示了GM紊乱通过激活TLR4/NF-κB信号通路介导的Hh信号通路来促进EOC进展的机制，为EOC的评估和临床治疗提供了新思路，未来改善GM紊乱可能成为延缓EOC进展的有效途径，对EOC患者具有重要意义。（@芥末）

FMN1/GREM区域遗传位点与BMI对结直肠癌症风险的交互作用

Cancer Research[IF:13.312]

① 使用来自三个国际结直肠癌联盟的36415例CRC患者和48451名对照的数据，评估BMI和常见单核苷酸多态性间潜在的交互作用；② BMI与较高的CRC风险有关，位于FMN1/GREM1基因区域的rs58349661与BMI对CRC风险存在显著的交互作用；③ 单核苷酸多态性可被3DF测试识别，并在1DF测试中呈现显著性；④ 在rs58349661 CC基因型参与者中，超重和肥胖与较高CRC风险相关，而在具有TT基因型的参与者中，未观察到超重和肥胖与CRC风险有关联。

A genetic locus within the FMN1/GREM1 gene region interacts with body mass index in colorectal cancer risk
05-30, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-3713

【主编评语】肥胖会促进结直肠癌患病风险，但其与遗传因素是否对结直肠癌风险存在交互作用尚未被完全阐明。近日，华盛顿大学研究人员在Cancer Research发表最新研究，纳入来自三个大型国际结直肠癌联盟的数据，发现FMN1/GREM1基因区域遗传位点与BMI对结直肠癌症风险存在明显的交互作用。总之，该研究探讨了FMN1/GREM1基因区域遗传位点对肥胖与结直肠癌病因学关联的潜在作用机制，值得关注。（@九卿臣）

Lancet子刊：人工智能或有助于提高结肠镜下腺瘤检出率

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:45.042]

① 纳入2015例成年人（平均58.4岁，48.6%为男性），1:1随机分组至标准结肠镜检查或实时计算机辅助结肠镜检查（CADe），检查由20名经验丰富的内窥镜医生进行；② CADe组的结直肠腺瘤检出率（ADR）高于标准组（37.5% vs. 33.7%，p=0.051）；③ CADe组的息肉检出率（PDR）、每次结肠镜检查出腺瘤的平均数均显著高于标准组，晚期ADR、近端锯齿状PDR、息肉大小无显著差异；④ CADe组在切除>2厘米息肉时，发生一次出血事件，放置止血夹后成功止血。

Effect of real-time computer-aided detection of colorectal adenoma in routine colonoscopy (COLO-GENIUS): a single-centre randomised controlled trial
05-31, doi: 10.1016/S2468-1253(23)00104-8

【主编评语】结肠镜检查是结直肠癌筛查的金标准，可有效降低结直肠癌的发病率和死亡率。腺瘤检出率（ADR）是评估结肠镜检查质量的关键指标，高清内窥镜、图像增强系统等手段已被应用于提高ADR。基于人工智能的计算机辅助检测（CADe）已被认为有助于可提高结肠镜检查的ADR。法国研究人员近日在Lancet Gastroenterology & Hepatology发表了一项单中心随机对照试验结果，证实与标准的常规结肠镜检查相比，CADe辅助结肠镜能够提高ADR。本研究为CADe的推广使用提供了新的依据。（@芥末）

单次肠镜筛查与连续粪便隐血检测的依从性和病理结果有何不同？

Gastroenterology[IF:33.883]

① 纳入3523名受试者，随机分为单次筛查结肠镜检查组和4-7轮的连续高敏感粪便隐血检测（HSgFOBT）组；② 第一轮结肠镜组依从性为83.6%，HSgFOBT组为73.1%，相对风险增加14%，连续四轮HSgFOBT依从性不佳仅为38.3%，两组总体依从性为88.5%和84.7%；③ 结肠镜组晚期瘤变/锯齿状病变（ADN-SER）检出率为8.2%，未连续和连续遵从HSgFOBT受试者ADN-SER检出率为0.6%和3.3%；④ 未出现阳性但转换为结肠镜检查的HSgFOBT患者前四轮中ADN-SER检出率为5.5%。

Randomized Trial of Facilitated Adherence to Screening-Colonoscopy Versus Sequential Fecal-Based Blood Test
03-20, doi: 10.1053/j.gastro.2023.03.206

【主编评语】结直肠癌筛查指南包括筛查-结肠镜检查和连续高敏感性粪便隐血检测（HSgFOBT），基于相似的高依从性假设，期望类似的有效性。然而，与连续的HSgFOBT相比，对筛查结肠镜的坚持还没有报道。近日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心研究人员在Gastroenterology发表最新研究，评估了单次结肠镜筛查与连续和非连续HSgFOBT的依从性和病理结果，发现相比单次筛查结肠镜检查，观察到的连续轮次HSgFOBT的依从性并不理想。将非连续遵从HSgFOBT的患者与连续遵从者相比时，前者晚期瘤变/锯齿状病变的检测较差。因此，推荐HSgFOBT指南应强调坚持连续的HSgFOBT，而不是单一的检测，并强调需要有组织的系统，以促进高连续坚持，以最大限度地降低CRC发病率和死亡率。（@九卿臣）

感谢本期日报的创作者：DM，圆圈儿，芥末，Zhonghua，WK红叶，九卿臣，Jack Chen