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肾脏：指导ICU患者营养治疗的关键器官系统？
遗憾的是，近年来关于重症监护患者营养问题的大型随机对照研究（RCT）未能显示出各种营养干预措施的任何益处，在主要终点方面都是中性或负面的。然而，更值得注意的是，在这些研究中，有几项研究对肾脏或其中一个研究组中正在发生急性肾损伤（AKI）的患者产生了持续的负面影响。
在所有关于危重病人营养的现有研究中，这些肾脏并发症要么未被报道，要么未被观察到。这种差异至少有一部分可能是由于营养开始时间（在不稳定的急性早期阶段或之后，由于随机化和纳入过程中的时间损失）、起始剂量和营养治疗建立速度的不同造成的。
这些观察结果强调了一个事实，即不适当的临床营养可能会损害肾脏，在肾功能正常的情况下诱发损伤，在损伤持续存在的情况下加重 AKI，并增加对肾脏替代疗法（RRT）的不必要需求。这一点在疾病的早期急性期和重症监护室的进一步治疗过程中的不稳定期尤为重要，并分别与营养的各个方面、能量摄入以及葡萄糖/胰岛素和氨基酸或蛋白质的摄入有关。
不断发展的肾损伤和更高的 RRT 需求对危重病人的进一步病程、并发症的发展以及短期和长期预后产生了根本性的影响。因此，在危重病人的代谢治疗中，必须密切监测急性期或疾病不稳定期的肾功能，并相应调整营养疗法，以避免肾脏副作用及其相关并发症。
PermIT 研究是首批对重症监护患者进行早期 "等热量 "饮食（涵盖计算出的能量消耗）和早期 "允许性营养不良"（蛋白质摄入量相同）研究的大型 RCT 研究之一。两组患者均未达到营养目标（46% 对 71%）。主要终点、90 天死亡率和大多数次要终点均无差异。但是，能量摄入较高的一组需要进行 RRT（AKI-RRT）的 AKI 发生率明显增加。
一项以 "高能量摄入与低能量摄入 "问题为重点的荟萃分析确定了 5 项报告肾脏终点的研究，并得出结论：重症监护患者摄入较低能量可降低发生 AKI-RRT 的风险。至于这种优势是否仅限于疾病的早期急性期，这项分析无法给出答案。
这些结果并未在所有研究中得到证实。在 TARGET 试验中，对重症监护患者进行了能量密度（1.5 kal/ml）与标准肠内饮食（1.0 kal/ml）的比较。结果显示，实际体重为 23.1 1.5 kal/kg的患者与 15.6 kcal/kg的患者相比，对 RRT 的需求并无差异。不过，这并不是一项针对疾病早期阶段的研究，而是在 7 天的时间框架内根据个体情况进行的积累。
Nutrera-3 研究也比较了较高的能量摄入量（22.0 kcal/kg/BW/ day）和较低的能量摄入量（7.4 kcal/kg/BW/ day）。90天的死亡率没有差异，但从重症监护室出院的时间缩短了（两个主要终点）。在低能量组中，胃肠道并发症较少，肝功能障碍发生率较低，有趣的是，器官衰竭评分（SOFA）下降较快，但各组对 RRT 的需求相似。我们只能推测高能量摄入对肾脏产生潜在负面影响的原因。在早期的 "高营养 "时代，当建议摄入非常高的能量时，除了肝脏肿大外，还观察到肾脏肿大。这种代谢超负荷在多大程度上也会导致肾脏脂肪浸润（"脂肪肾")？综上所述，在疾病的早期急性期，内源性底物释放时，高能量摄入除了会引起其他各种严重的副作用和并发症外，还有可能诱发肾损伤。在肾脏受损之前限制热量摄入是一种预处理措施，在动物实验中可以保护肾脏，在人类实验中也有可能。然而，这只涉及肾损伤前的一段时间，并不能反映重症监护患者的代谢情况和营养管理。有关肾脏和营养治疗的一个备受争议的问题是高血糖的重要性。大量实验研究表明，高血糖会损害血管内皮的结构和功能，促进炎症，不仅会增加肾脏损伤，还会引发肾脏损伤。在第一项关于 "强化胰岛素治疗 "的大型研究中，通过降低血糖浓度，AKI-RRT 的发生率降低了。对同一工作组的两项 RCT 进行的二次分析证实了这一肾脏保护作用。
然而，所有的随访研究都无法证实这种有益效果。NICE-Sugar 研究发现，AKI 的演变或 RRT 的需求并无差异。然而，在这项试验中，干预组（约 120 mg/dl）与对照组（约 145 mg/dl）之间的血糖浓度差异非常小，因此很难预期会产生重要影响。最近进行的另一项关于重症患者通过强化胰岛素治疗达到血糖正常的研究--TGC-Fast 试验，纳入了 9230 名没有早期肠外营养（PE）的患者，并将其分配到严格血糖组（血糖 80-110 mg/dl ，4608 名患者）和宽松血糖组（胰岛素治疗将血糖维持在 < 215 mg/dl 和 > 180 mg/dl 之间，4622 名患者）。自由组的实际平均血糖浓度约为 140 mg/dl ，而严格血糖控制组的平均血糖浓度为 107mg/dl ，因此，与上述 NICE 糖研究一样，组间差异较小，预计也不会产生明显影响。主要终点（重症监护室住院时间和作为安全终点的 90 天死亡率）和大多数次要终点没有差异。不过，血糖正常的神经系统/神经外科诊断患者的 90 天死亡率有明显降低的趋势。最有趣的是，低血糖组患者的 AKI 发生率和 RRT 需求显著降低。尽管降低高血糖作为预防肾功能不全的 "AKI 包 "中的一个要素的重要性最近受到了质疑，但所有相关的国内和国际学会都强烈建议将急诊患者的血糖降至 180 mg/dl（10 mmol/L）以下。由于血糖浓度全天都在波动，一些团体建议将目标值定为 150 mg/dl，以便长期安全地保持在 180 mg/dl以下。由于不同试验组之间的血糖浓度差异不大，因此出现的问题是，究竟是降低血糖还是增加胰岛素输注才能产生肾保护作用。对第一项胰岛素强化治疗研究数据的后续分析表明，降低死亡率、危重病多发性神经病变、感染和炎症等方面的有益效果与血糖水平的降低有关，但 AKI 发生率的降低则与胰岛素输注量的增加有关。然而，同一工作组对前两项鲁汶临床试验和一项动物研究进行的二次分析表明，降低血糖而不是输注胰岛素能保护肾脏免受损害。不过，PN 肯定需要稍高的胰岛素剂量才能达到理想的降血糖效果。如果无法进行肠内营养，那么开始 PN 也没有什么问题，因为通常的做法是开始时使用低剂量，然后在个体化的营养疗法中慢慢增加剂量。总之，减少葡萄糖负荷和/或避免高血糖，而不是增加胰岛素剂量，可能有助于避免营养治疗期间的肾损伤。最有争议的一点是蛋白质或氨基酸的最佳摄入量与肾功能的关系。可能的影响既可能是保护性的或惰性的，也可能是有害的，而这些完全不同的影响可能取决于 AKI 的不同阶段--这一点至关重要。
在健康肾脏而非受伤肾脏中，高蛋白或氨基酸摄入会导致肾脏灌注和肾小球滤过增加，这被称为肾储备能力。这种生理反应是否可用于预防或治疗 AKI 是人们广泛讨论的主题。第一项对 14 名患者进行的小型试点研究显示，重症监护患者每天摄入 150 克氨基酸的营养比每天摄入 75 克氨基酸的营养会增加血尿素浓度，但会缓解血清肌酐的升高，增加利尿作用，减少对利尿剂的需求。澳大利亚一项规模更大的 RCT 评估了类似的干预措施（静脉注射 100 克氨基酸补充剂或标准治疗（NephroProtective Trial）。遗憾的是，各组之间并不平衡，氨基酸组患者病情较重，基线肾功能不全率较高。主要结果，即肾功能持续时间并无差异，但在最初几天服用较多氨基酸时，估计肾小球滤过率（eGFR）和利尿效果明显更好。氨基酸组的 RRT 需求有增加的趋势（9.56% 对 5.5%，p = 0.062）。
心脏手术后立即单独输注氨基酸（氨基酸总量为 100 g/天，直至重症监护室出院）可显著改善 eGFR、增加尿量并缩短 AKI 持续时间。在这项研究中，RRT 的需求也有增加的趋势，但由于发生的事件较少，所以意义不大。这些结果在最近的一项大型 RCT--PROTECTION 研究中得到了证实，在该研究中，每天输注 2 g/kg氨基酸或安慰剂，连续输注三天。氨基酸组发生 AKI-1 期，尤其是 AKI-3 期的风险明显降低，但 RRT 的需求并未受到影响。必须强调的是，这是一项独立于营养疗法的单独干预措施，适用于肾功能基线正常的围手术期患者，通过增加氨基酸输注可提高这些患者的肾储备能力。在营养方面尤为重要的是对上述肾脏保护研究的二次分析。在这项分析中，对肾功能基线正常的患者和肾功能受损或功能受损风险较高的患者分别比较了在危重病人营养治疗中增加氨基酸用量的效果。在最初肾功能正常的患者中，这种干预措施与 eGFR 的增加有关，值得注意的是，还与 90 天存活率的提高有关，但在肾功能受损的患者中情况并非如此。这种增加蛋白质或氨基酸摄入量对未受损肾脏可能产生的保护作用与加重先前受损肾脏损伤之间的差异被 RA Zager 称为 "氨基酸悖论"，早在几十年前就已在动物实验中得到证实。在猪脓毒性休克模型中，氨基酸输注实际上减少了肾血流量和 GFR .两项大型 RCT 研究证实，在肾功能不全的重症患者中摄入高蛋白或氨基酸会对肾脏造成不良影响。在 REDOXS 研究（几乎不属于生理性高蛋白）中，谷氨酰胺的摄入量为 0.73 克/公斤/天，与安慰剂进行了比较。谷氨酰胺组的住院死亡率和 6 个月死亡率明显升高。该研究的二次分析表明，以如此高的剂量服用这种单一氨基酸会导致原有肾功能障碍患者的死亡率显著增加（OR 95% CI 3.8 (1.9-9.0) .在最近的一项大型 RCT--EFFORT 蛋白质研究中，与欧洲指南目前推荐的蛋白质剂量（1.2 g/kg/day ）相比，在不摄入能量的情况下，蛋白质摄入量非常高，达到 2.2 g/kg/day ，而且几乎不属于生理性蛋白质摄入量]。实际上，两者的蛋白质摄入量仅为 1.6 g/kg/day 与 0.9 g/kg/day 。两组的主要终点（出院时存活）和次要终点（60 天死亡率）均无差异。不过，基线时出现 AKI 的患者和器官衰竭评分较高（SOFA 评分大于 9 分）的患者死亡率有所增加。该研究的一项事后分析详细报告了高蛋白摄入对基线 AKI 患者的影响。将 AKI 患者与 AKI 1-3 期患者合并，即使实际蛋白质摄入量达到 1.6 g/kg/day ，死亡率也增加了 40%。如果患者已经接受了肾脏替代治疗（AKI-RRT），则对生存率没有影响。
除了蛋白质摄入对肾脏的潜在毒性作用外，另一个显而易见的原因是，在氨基酸/蛋白质摄入过多时，尿素生成增加，从而增加了危重病人对 RRT 的需求。这是由于尿素清除率降低，尿素形成增加，因为外源性底物无法抑制内源性蛋白分解，即急性疾病状态下的合成代谢抵抗。这一点在多项研究中都有所体现，在 2011 年备受关注的 EPaNIC 研究中也有发现。从重症监护室和医院提前出院有明显差异，但死亡率没有差异。在大量次要终点指标中，晚开始 PN 组的感染率和胆汁淤积率降低，AKI 发生率呈下降趋势（P < 0.06），RRT 持续时间缩短。这项研究的辅助分析表明，在头两周，63% 的肠外氨基酸实际上没有被合成代谢利用，而是被分解成尿素（合成代谢阻力）。尿素生成量的增加要求进行原本不必要的 RRT，而这种 RRT 必须提前开始或在更长的时间内进行。同样，在 EAT-ICU 研究中，对立即全营养（"早期目标定向营养"）和标准护理进行了比较，发现尽管肾功能不全（尿素 > 20 mml/L）患者的蛋白质摄入量减少，但 RRT 的需求量却呈上升趋势。对 REDOXS 研究的二次分析表明，氮负荷增加引起的尿素-肌酐比值升高与死亡风险增加有关。同样，对 EFFORT 蛋白质研究（RE-EFFORT）的进一步二次分析表明，血清尿素升高两倍与 30 天死亡率升高有关。因此，与早先认为尿素毒性很低的假设相反，最近出现了大量尿素潜在的直接和间接毒性。综上所述，必须指出，蛋白质或氨基酸的最佳摄入量取决于肾损伤的阶段。在肾功能正常的情况下，甚至在 AKI-1 危险阶段，较高的摄入量甚至有可能起到保护作用，尽管目前的证据还无法给出一般性建议。相反，在 AKI-2 和 AKI-3 损伤阶段，则必须注意减少摄入量，以避免肾损伤加重。因此，在疾病的急性早期阶段，摄入大量但 "正常 "的蛋白质除了会抑制自噬作用外，还会产生多种不良副作用。由于这一问题仍在讨论中，目前还没有关于危重病不稳定阶段蛋白质最佳剂量的明确建议（最多 0.3 至 0.6 g/kg/day？） 根据国际建议，接受 RRT 治疗的稳定期 AKI 患者可摄入更多蛋白质，以弥补治疗相关的氨基酸损失，但目前尚缺乏确凿证据（1.2 至最大 1.5 g/kg/day）。AKI 是危重病人的重要器官功能障碍，约 60% 的重症监护病房病人会出现 AKI，其中约 50% 的病人在重症监护病房住院期间就出现了 AKI 。各阶段的 AKI 对病情的进一步发展、并发症的演变、短期和长期预后都有根本性的影响 。需要接受 RRT 治疗的 AKI 患者的死亡率仍然过高（大多数研究中超过 60%）。代谢因素可在预防肾损伤方面发挥重要作用，但正如本文所讨论的研究分析表明的那样，代谢因素也会诱发或加重肾损伤，增加对 RRT 的需求，并由此产生各种不良后果。
当肾脏健康和/或有风险时，关键在于预防，应考虑到各种代谢/营养因素。在无 RRT 的 AKI 2 期和 AKI 3 期，目的是减轻而不是通过过度营养治疗（能量摄入、蛋白质摄入、葡萄糖摄入/高血糖）来加重损害。当需要进行肾脏替代治疗时，则需要确保足够的营养，补偿治疗相关的损失，并适应能量底物摄入的增加，如丙泊酚或枸橼酸盐。没有 "针对 AKI 的营养"，我们必须考虑到 AKI 的不同阶段，这些阶段需要完全不同的营养方法，正如最近详细介绍的那样。几十年来，人们一直奉行在肾功能不全的各个阶段都要保持全面饮食，必要时接受 RRT 的教条，这种做法肯定会被推翻。此外，与此同时，体外肾脏替代方式的复杂副作用也已被广泛描述。由于错误的营养治疗指导而启动原本不必要的 RRT，将对进一步的病程和预后产生广泛的不利影响。在危重病急性期，当内源性底物（葡萄糖、氨基酸、脂肪酸）的动员增加时，过早增加全营养除了会抑制自噬和酮体生成外，还会产生一系列严重的负面影响。目前普遍接受的做法是，开始时给予低剂量营养，然后根据个体情况增加摄入量 .遗憾的是，对于这种高度个性化的营养积累，我们还没有真正好的指标。当然，我们必须考虑血流动力学状况（血管加压药需求、血乳酸浓度）和胃肠道耐受性（在肠内营养的情况下），但遗憾的是，我们很少考虑胰岛素需求和血浆磷酸盐浓度等代谢因素。正如我们的分析所强调的那样，营养积累的个体适应性可能还需要结合肾脏情况。对于肌酐升高的不稳定患者，应避免全营养（"等热量"）。然而，这不仅关系到早期急性期，而且还关系到在今后的病程中反复出现的不稳定期--这一点很少有人提及。为此，在急性期和住院期间的不稳定情况下，必须对肾功能进行密切监测，并对营养进行相应调整。肾功能监测必须包括血清肌酐的变化、营养治疗期间血浆尿素浓度的动力学变化以及尿量。在这种情况下，生物标志物有可能区分可逆性肾功能障碍和持续性肾小管损伤，但目前仍缺乏相应的研究。在危重病人的急性期以及后续病程中的不稳定期，过度热衷于营养支持可能会损伤肾脏、导致 AKI 或加重持续性肾损伤，并可能需要进行原本不需要的 RRT，而所有这些都已充分证明了 RRT 的严重副作用。进行全营养并接受原本不需要的 RRT 的几十年老教条肯定是要被驳斥的。肾脏是一个极其敏感的器官系统，对于指导危重病人的临床营养至关重要。在病情不稳定的情况下，必须密切监测肾脏功能，并相应地调整营养，在危重病人的个体化营养治疗中可以遵循 "肾脏耐受性 "原则的概念。
The kidney: the critical organ system for guiding nutrition therapy in the ICU-patient?Druml et al. Critical Care (2024) 28:266https://doi.org/10.1186/s13054-024-05052-5师兄和俺建立了资分享群，邀您互相交流，微信gabstudy
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