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中枢性位置性眼震的研究进展

中枢性位置性眼震（central positional nystagmus，CPN）是中枢性位置性眩晕（central positional vertigo，CPV）的基础，而CPV或CPN是诊断良性阵发性位置性眩晕（benign paroxysmal positional vertigo，BPPV）时必须排除的情况，故CPV与BPPV的鉴别是眩晕医学领域的研究热点和难点^［3］。2022年4月1日，《中枢性位置性眼震最新进展》^［1］刊登于Journal of Neurology。文章作者是在位置性眼震研究领域非常活跃的葡萄牙科英布拉大学医院神经内科的Lemos博士^{［2, 3, 4］}和德国慕尼黑大学神经内科、德国眩晕及平衡失调中心的Strupp教授^［1，5］。Strupp教授不仅是眩晕临床一线的资深医师和多本杂志的主编、编委^［5, 6］，而且是多篇巴拉尼协会前庭疾病诊断标准的执笔作者^{［7, 8, 9］}。该文在眩晕医学界具有重要的参考作用，为此我们对CPN的最新定义、分类、流行病学调查、临床检查方法、病变部位和常见疾病、病理生理表现及治疗的研究进行综述，旨在为我国从事眩晕临床工作的医师提供帮助。

一、CPN的定义

《中枢性位置性眼震最新进展》中指出，CPN是中枢前庭-小脑通路病变后，头位相对于地心变化而触发的眼震^［1］。巴拉尼协会前庭疾病分类委员会对位置性眼震的定义是头位相对于地心变动时触发的眼震，分3个类型：（1）BPPV是由管结石或嵴帽结石性BPPV产生的眼震；（2）其他类型的周围性位置性眼震，包括位置性酒精性眼震和由于其他周围前庭疾病导致的偶尔出现的位置性眼震；（3）研究表明，CPN主要发生于脑干和小脑病变后，由头位相对于重力改变所产生的眼震^{［10, 11］}。

二、CPN的分类

CPN按持续时间分类，可分为阵发性（＜1 min）和持续性（≥1 min）。两种形式经常同时存在，在保持头位不变的前提下，阵发性CPN可能继之以持续性CPN出现，或偶尔方向发生逆转^［1］。Macdonald等^［12］研究指出，持续性CPN是眼震持续时间≥1 min的CPN，随头位恢复中立位而消失。进行Dix-Hallpike位置试验时，42%的CPN持续时间≥1 min、58%的CPN持续时间＜1 min（其中约52%的CPN持续时间＜16 s）。

CPN按平面分类，主要以眼震的方向为主，CPN可沿不同平面出现各种眼震。CPN的眼震平面可与半规管的矢量总和一致或不一致。在头位变化后保持一个姿势不动，眼震方向有可能发生逆转^［1］。Ling等^［13］研究显示，CPN最常见的形式是在仰卧翻身过程中出现的背地型或向地型眼震，以及在由端坐位向后躺下时出现的下跳性眼震。

三、CPN的流行病学调查

研究表明，约12%的位置性眼震患者为CPN，约15%的弥漫性小脑疾病患者中能观察到CPN，90%的前庭性偏头痛（vestibular migraine，VM）患者在发作期有CPN，33%的急性中枢前庭综合症患者有CPN，50%的孤立性小脑卒中患者有CPN，20%～78%的幕下肿瘤患者有CPN，6%的多发性硬化症患者中有CPN^［1］。Ling等^［13］认为，CPN产生的基础是脑干或小脑特定的局部结构受损。患者是否出现CPN，除了与是否累及这些特定部位有关外，还与患者头部变位的速度有关^［13］。

四、CPN的临床检查方法

Lemos等^［1］研究表明，采用Dix-Hallpike位置试验、Pagnini-McClure位置试验、直头悬位位置试验可检查和评估CPN。位置试验时头位变动速度要快，因为动作缓慢可能不足以诱发CPN。（1）Dix-Hallpike位置试验，检查CPN与检查BPPV过程相同。（2）Pagnini-McClure位置试验，步骤：①直头仰躺、②向右转头、③回到中立位、④向左转头，然后回到中立位，受试者做各动作时应注意观察或记录眼震。（3）直头悬位位置试验，步骤：①坐位、②向后躺下，头悬于床外。

五、引发CPN的解剖结构损害和疾病

（一）解剖结构损害

通常小脑蚓部，小脑小结和（或）蚓垂，小脑扁桃体，第四脑室背外侧，小脑下、中、上脚，延髓背外侧，桥脑局部，舌下神经前置核等部位（图1）发生病变时，能够引起短暂性或持续性CPN，CPN方向可能与头部运动方向不同。

（二）常见疾病

CPN常见于VM发作期、脑卒中、肿瘤、脱髓鞘、自身免疫或副肿瘤疾病、脊髓小脑共济失调6型（spinocerebellar ataxia type 6，SCA6）和SCA31、多系统萎缩、肌萎缩侧索硬化症、X-连锁的肾上腺白质营养不良、特发性震颤、小脑共济失调-周围神经病-前庭无反射综合征及Arnold-Chiari畸形等疾病。引起CPN的自身免疫性疾病包括抗谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）抗体综合征和抗神经节苷脂抗体综合征（抗GQ1b抗体综合征）。

研究表明，VM发作期脑干受累，三叉神经血管系统P物质和降钙素基因相关肽释放，引起血管舒张，继而产生神经源性炎症^{［14, 15］}。Huang等^［16］研究提出，VM患者多在发作期发生CPN，部分间歇期发生CPN和自发眼震。特发性震颤（essential tremor，ET）是最常见的运动障碍，其病理生理机制尚不清楚，小脑被认为是ET的主要病变部位，21.2%的患者出现位置性下跳眼震^［17］。Kang等^［18］研究中认为，肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）属于变性病，分球部型和脊髓型。在球部型ALS患者中有CPN、方波跳动、扫视辨距不良、齿轮样平滑跟踪和摇头眼震等症状。谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）是合成γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）过程中的一种酶。而GABA是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质。抗GAD抗体与许多神经系统疾病有关，包括边缘脑炎、僵人综合征、眼阵挛-肌阵挛-共济失调综合征、小脑共济失调和癫痫持续状态^［19］。抗GAD抗体还能引起小脑γ-氨基丁酸介导的神经递质缺陷，使患者出现自发眼震、下跳眼震、上跳眼震和CPN^［20］。抗GQ1b抗体可以累及前庭中枢和周围前庭结构，引起急性前庭疾病，从而发生CPN^［21］。

六、CPN的病理生理表现

最新进展中指出，CPN的产生是由于半规管和（或）耳石器传入的信号，在中枢处理、整合发生异常，包括小脑功能障碍导致的速度储存效应延长^［1］。然而，CPN的发生机制尚不清楚。目前，多数学者认为持续性CPN是由于脑干和小脑中的速度储存机制环路处理头部运动角加速度、直线加速度和重力方向信息发生错误^［22］。阵发性CPN可能与中枢对半规管传入信号的失抑制和反跳性增强的再抑制有关^［13］。

七、CPN的治疗

临床工作中，CPN的对症治疗包括抗晕和止吐药物。对于小脑肿瘤患者，4-氨基比啶（4-aminopyridine，4-AP）可能通过增加绒球的代谢活动改善CPN；脑卒中和脱髓鞘引起的CPN可能会随时间推移而消失；对于VM，建议进行预防性治疗。CPN的对因治疗取决于其病因，例如：乙酰唑胺能够改善部分由SCA6引起的CPN；化学疗法和肿瘤切除可能对副肿瘤性CPN有效；抗GAD抗体综合征和抗节苷脂抗体综合征患者，经免疫球蛋白注射治疗或使用类固醇激素治疗后，CPN得到改善。近年来，小脑及前庭疾病的治疗已取得重大进展。4-AP是一种非选择性钾离子通道阻断剂^［23］，不仅能改善小脑病变引起的CPN，还能改善下跳眼震、姿势症状，而且不良反应较小^［4］。乙酰唑胺是非竞争性碳酸酐酶抑制剂，能引起细胞内和细胞外环境酸化，从而激活酸敏感离子通道^［24］。研究表明，乙酰唑胺能够缓解SCA6患者的CPN和共济失调症状^［25］，减少发作性共济失调2型的发作^［4］和抗癫痫作用^［24］等。

八、小结

CPN需与BPPV鉴别。CPN可以是阵发性或持续性的，当垂直头悬位时CPN为垂直方向、侧卧位时为水平方向，而且通常是多平面的；且常与其他中枢性眼部运动和神经系统体征同时存在。有学者认为CPN是小脑小结和扁桃体对半规管和耳石器相关信号的整合异常，导致对头部和（或）眼睛位置的错误评估。CPN的治疗方法及效果取决于病因。CPN的标准化评估，最好使用视频-眼动图来记录直立、侧卧和垂直头悬位以及恢复直立体位时的眼震。鉴别位置性眼震是由于中枢前庭功能异常还是周围前庭功能异常，是眩晕医学中的难点，也是临床上中枢性眩晕和周围性眩晕鉴别中的瓶颈问题。然而，由于视频眼震技术的发展，能够清晰地观察CPN的特点和中枢性病变眼征，再结合临床症状和影像表现，临床即可诊断CPN。