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肺内分流：病毒感染导致严重低氧血症的潜在机制
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肺内分流：病毒感染导致严重低氧血症的潜在机制
病例展示
送至急诊室时，她的血压正常（129/70 mmHg），但心动过速（109 次/分）、发热（38.5°C）和低氧血症（脉搏血氧仪上的血氧饱和度（SpO2）仅能在通过非呼吸面罩输送 15 L 氧气的情况下维持在 99% 的水平）：救护人员发现她心跳过速且发绀，并继续给她输氧。经检查，患者的呼吸频率为 32 次/分，呼吸幅度大，潮气量高，因此每分钟的呼吸量也高。胸部扩张、叩诊和听诊均正常。没有深静脉血栓形成的临床特征，患者确认没有错过口服抗凝剂的剂量，没有胸膜炎性胸痛，也没有胸膜摩擦症。十二导联心电图仅显示窦性心动过速，胸片检查完全正常。白细胞计数为 16.8 × 109/L（中性粒细胞 16.1 × 109/L），CRP 25 mg/L。其余生化指标和血细胞计数均在正常范围内。
讨论
诊断方法
肺部感染可导致低氧血症，原因是存在炎症性肺水肿和通气功能丧失（如肺不张和肺实变）。灌注通气不良或合并的肺泡单位的混合静脉血的氧含量在流经肺部时基本保持不变，这种低通气：灌注（V:Q）比值会导致低氧血症，因为肺部正常通气和灌注区域无法补偿V:Q值极低的肺泡单位。当炎症削弱了缺氧性血管收缩（HPV）的正常机制 或甚至导致矛盾性肺动脉血管扩张时，根据肺泡通气损失程度估算的分流分数（灌注非通气肺单位的心输出量或肺血流比例）也可能大于预期。这些血管变化导致低通气/不通气肺泡单位的灌注进一步增加，分流分数进一步增加，从而导致低氧血症，与病变肺部的解剖分流不成比例。虽然没有进行计算机断层扫描（CT），但完全正常的肺部体格检查和胸片检查显然与缺乏对补充氧气的反应不符。此外，正常的血流动力学状态也不可能导致中心静脉血氧饱和度（ScvO2）过低引起的严重低氧血症。此外，超声心动图和心电图报告正常，也没有肺水肿或心内分流的临床特征。由于没有下肢水肿、肺动脉高压或左心室压力超负荷的证据，因此新的急性肺栓塞被认为可能性不大。此外，患者完全符合口服抗凝药的要求。
检测心内和肺内分流的诊断方法通常涉及造影剂超声心动图，其中注射搅拌的生理盐水或造影剂以观察气泡通过。激发试验，例如 Valsalva 动作或咳嗽，用于将右心房压力升高到左心房压力以上，从而增强分流检测。“三到六规则”是一个有用的规则，它指出，在右心房出现后，在三个心房周期内左心房出现气泡表明心内分流（如卵圆孔未闭），而在三到六个心动周期后出现的气泡表明肺内分流。这些超声心动图体征与气体交换和检查一起有助于鉴别诊断与肺泡病变无关的低氧血症。不幸的是，由于我们只能进行床旁超声心动图检查，并在明显呼吸急促的情况下进行短暂的 Valsalva 操作，因此无法确认肺静脉气泡的存在或时间。
鉴于低氧血症的更常见原因已被合理排除，最合理的机制是一种心外、肺内但肺泡外的右至左血管分流。这是唯一能使观察到的分流分数（如低氧血症）与缺乏肺实质或心脏疾病之间明显失耦联的机制。换句话说，应该有一种解剖学机制--由炎症刺激引发--导致去饱和静脉血在支气管肺解剖结构中加入全身循环，而不灌注肺泡，否则肺泡会正常通气和换气。
背景
这些是肺动脉和肺静脉之间或肺动脉和支气管循环之间的吻合口。在这两种情况下，肺毛细血管前吻合口都打开并直接连接肺动脉和静脉循环，或肺循环和体循环，因此肺血绕过肺泡，因此不会促进气体交换，导致分流和低氧血症。鉴于脱氧静脉血在肺泡单位周围被“绕过”，这种分流通常对补充氧气反应不佳。
肺动脉和静脉之间的肺内吻合口分流是胎儿肺正常发育的一部分，有助于肺泡的正常生长。还有越来越多的证据表明，这些吻合口在 ~30% 的成年人静息时仍然存在在几乎所有成年人中，在劳累期间，它们有助于增加分流和扩大肺泡-动脉梯度。如本例所示，肺内分流的这种戏剧性贡献以前未在甲型流感患者中报道过。
Covid-19 中的肺吻合口分流
当心输出量增加（例如发烧、炎症、脓毒症）或呼吸努力或气道正压通气（例如，我们的案例中的CPAP）增加导致肺动脉压升高并导致通过这些吻合口的肺血流比例增加时，这些吻合口可能会在病理条件下变得更加突出，这可能作为一种“弹出机制”来限制肺动脉压的进一步升高。57% 的 COVID-19 死亡患者和 24% 的 H1N1 甲型流感患者存在微血管肺血栓形成，这些可能通过增加其他血管单位的流量和压力来“打开”（正常解剖学和生理学）肺动静脉吻合 （IPAVAs），以类似于运动期间发生的方式。其他小肺血管的血管收缩可能对其他受影响较小的肺单位产生类似的影响。
这种低氧血症的机制最初是在 COVID-19 患者中提出的，在该患者中，PaO2/FiO2 与不通气肺组织的数量之间缺乏关系。这一机制随后被证实在 COVID-19 低氧血症的发病机制中发挥了重要作用。此后，许多学者证实了血管灌注异常、肺实质血管增多和充血及其与低氧血症和预后的关系。Galambos 等人描述了肺内支气管-肺吻合口（IBAs）作为右向左分流的潜在来源与极度低氧血症的更直接的解剖学证据、 静脉注射激动生理盐水后，左心室和动脉循环中微气泡的延迟检测证明了这些吻合口的存在，这支持了大的解剖血管分流的存在，因为这些生理盐水气泡太大，无法穿过肺血管。与 IPAVAs 一样，IBAs 正常情况下没有灌注，但可在压力或血流量增加时被复张 ，并导致 Covid-19 和其他肺部炎症病变中的低氧血症。对三名 Covid-19 患者的肺部进行的组织病理学检查显示，所有患者的肺部都有明显的 IBAs。
输送到肺动脉并流经肺部的氧气总量是混合静脉血含氧量（CvO2）和肺血流量（Qt）的乘积，相当于心输出量。动脉供氧量是动脉血氧含量（CaO2）和心输出量的乘积。CaO2 是流向非通气肺泡单位的血液（分流血液）的加权平均值，相当于混合静脉血的含氧量（CvO2）乘以流向非通气肺泡单位的血液比例（即分流分数，Qs/Qt）。分流分数，Qs/Qt）（图 1 中的 1）+灌注通气肺泡单位后完全氧合的混合静脉血（毛细血管末端血液，CcO2）的含氧量乘以非分流血流比例（1-Qs/Qt）（图 1 中的 2）。非通气单元的数量越多，分流比例越高，动脉氧合越低。
典型案例和快速恢复
我们的患者存在广泛的血管内分流可以解释她的临床表现和特征，以及她对补充吸入氧气的不良反应。这也解释了她的 SpO2随着CPAP的应用而下降（可引起微血管压迫，肺动脉压升高和可能增加分流流量）。鉴于患者既往健康状况良好，且无提示性心电图和超声心动图发现，右心室功能不全似乎不太可能发生。也没有明显脱水的临床证据。尽管如此，在适度充盈不足的情况下，可能存在一定程度的隐匿性右心室收缩功能损害，并且在应用 CPAP 时，这些损伤可能使分流恶化。鉴于患者的呼吸困难，无法进行持续、长时间和激烈的 Valsalva 动作，因此有可能遗漏了小的右向左心脏分流。
患者的恢复速度非常快，表明分流分数迅速消退，病毒清除可能对此有所贡献。虽然奥司他韦通常用于治疗甲型流感，但研究表明，其使用益处有限。激素通常用于治疗社区获得性肺炎和 Covid-19（鉴于观察到的低氧血症的严重性，主治医疗团队在此基础上启动了激素）。奥司他韦和激素在治疗流感和社区获得性肺炎中的应用目前正在作为 REMAP-CAP 试验的一部分进行研究。
吸入 100% 氧气可以减少 IPAVA 的流量，尽管其背后的机制尚不清楚。脓毒症的减少和心输出量的正常化也可能减少了分流血流，并有助于快速恢复。在 Covid-19 肺炎患者中，肺内分流在大多数患者中完全解决，尽管时间比在我们的患者中观察到的时间要长得多。