从沉寂到被推上风口浪尖，核酸技术经历高光时刻的同时，关于专利的纷争也浮出了水面。
近日，FDA批准了一款新的siRNA 疗法——Amvuttra，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病（hATTR-PN）。这是全球第5款上市的siRNA疗法。值得关注的是，这5款siRNA疗法全部由 Alnylam 开发或参与开发。
siRNA药物的集中程度这么高的原因是行业一波三折的技术发展、对应适应证狭窄等，药物专利也相对更为集中。而Alnylam是拥有siRNA药物专利最多的公司之一。尽管如此，Alnylam也曾因专利问题支付巨额款项，类似地还有Moderna。在核酸药物开发浪潮下，关于专利的纷争也都浮出水面。
新冠疫情将mRNA疫苗及技术推上了创新的潮头，也带动了整个核酸药物领域的发展。
2021年，已上市的mRNA疫苗全球销售额累计接近600亿美元，2022年将更甚。这一数字催生着密密麻麻的“创新”发生，也揭开了这个领域背后的尴尬—“核心专利掌握在少数几家公司手上，围绕mRNA技术展开的创新大多绕不过去”。连Moderna也不例外，当它靠着mRNA疫苗在全球名声大噪，却仍然逃不过专利诉讼给它带来的争议。2022年5月6日，Moderna提交了一份法律简报，要求美国特拉华州地方法院驳回Arbutus Biopharma(以下简称“Arbutus”)和Genevant Sciences(以下简称“Genevant”)于2022年2月对其发起的专利侵权诉讼。Arbutus称，他们开发出了将Moderna疫苗的mRNA注入人体细胞的脂质纳米
颗粒，并将专利授权给了Genevant公司，
Moderna公司在未经许可的情况下通过生产和销售Spikevax来享受专利发明。Moderna的辩护简化而言，即他们拥有制造疫苗所需的第三方专利的强制许可(政府授权和同意)。遑论最终结果，这一案例都给行业中的“创新者”们提了个醒:专利护城河是企业最有价值的资产，是企业发展的基石。以mRNA三大巨头为例，Moderna拥有超过270项已颁发或允许的美国和外国专利保护基于mRNA的技术，在全球范围内有600多项未决的专利申请;
BioNTech则在全球范围内拥有和获得许可的整体专利组合，包括200多个专利家族，其中至少100个由BioNTech单独或共同拥有;CureVac作为mRNA领域的先驱，已在美国和全球范围内收获了大约
700项已授权专利，其中包括60多项美国专利、50多项欧洲专利和150多项在其他国家或地区已授权的专利，其中数百项的全球专利申请待决。mRNA技术是核酸药物开发中的“黑马”路线，目前市场上多种RNAi(RNA干扰)技术路线齐驱并进，主流的技术路线包括ASO(反义寡核苷酸)、siRNA(短干扰RNA)、miRNA(微小RNA)、saRNA(小激始RNA)等。在RNAi技术中，第一个确定的专利家族发表于1990年，一直到2010年该技术仍处于成熟阶段，专利公布数量相对较少。可以证明这个成熟阶段主要与快速裸RNA降解和递送系统的问题有关。后来两项关键的技术突破改变了这一发展状况，一是关于将修饰的核苷掺入mRNA以增加稳定性，并通过激活Toll样受体消除哺乳动物先天免疫反应，二是使用脂质颗粒来保护RNA分子并将其输送到细胞中(Protiva Therapeutics的专利，现为Arbutus Biopharma)。这两项发现的结合使该领域得以扩展，在2009年至2020年期间，专利出版物数量增加了约9倍，与RNAi相关的专利出版物超过了12000份。以国内目前主流的核酸药物研发方向siRNA为例，2005年-2009年全球吸引
了大型制药企业数十亿美元的资金投入，催生了一批小型Biotech诞生。而后因系统给药障碍和脱靶造成的严重副作用无法克服，研发陷入困境，各大药企纷纷以失败收场，留下来的仅有Alnylam、
Quark、Arrowhead等几家企业。一波三折的技术发展加上siRNA小核酸对应的适应证本身狭窄等原因，导致siRNA小核酸领域专利相对更集中。1997年卡内基研究所向USPTO(美国专利及商标局)提交了关于将双链RNA导入细胞内抑制靶基因表达方法的专利，之后卡内基研究所又在该专利基础上提交了多个连续申请并获得了授权。该专利族保护范围广泛，未限定任何基因序列和修饰，成为了siRNA领域最重要的专利族之一。另一个重要的专利族是由马克斯普朗克研究所申请的，该研究所于2002年将siRNA中的关键“Tuschl”专利(家族)独家授权给了Alnylam。如今在siRNA药物开发领域，Alnylam的子公司
Sirna Therapeutics获得的专利最多，其次是加州大学。Alnylam公司拥有的最重要专利之一是关于GalNAc技术的专利，该公司目前已上市的四款siRNA药品中，有三款药品采用了GalNAc—siRNA偶联递送技术。这三款药品分别为Givosiran(2019年上市)、Inclisiran(2020年上
市)、Lumasiran(2020年上市)。尽管如此，Alnylam也曾面临Tekmira关于siRNA
脂质纳米颗粒(SLNP)递送技术的专利诉讼，并最终向Tekmira支付6500万美元并重组许可协议。专利与商业秘密相结合，对围绕RNAi技术进行设计的任何人都可能构成重大挑战。具有临床验证的siRNA递送制剂有着大量可专利的空间，这意味着未来几年该领域的专利活动非常激烈，企业可以通过战略专利活动扩展的市场独占性。比如治疗性纳米颗粒的众多重要特征，例如siRNA递送，可以授予针对能够到达特定组织和细胞类型的部分递送平台的专利性。修改后的纳米颗粒成分、给药方式、给药方案、治疗方法等都可以进行开发，因此可能会获得专利。在核酸药物开发领域建立自身专利的难度如何?哪些地方的专利相对好突破?国内企业正在哪些方面建立自己的专利护城河?
王为民：专利是企业最有价值的财产之一，也是企业发展的基石。虽然小核酸领域的专利很多都被海外的一些知名公司注册了，建立自身的的专利有难度，但依然有可以突破的方向。这是小核酸领域的一大特点。任何一个公司都是需要保护自己的知识产权，而且要从多层次的角度去保障它，不是说一两个这样。比如说小核酸领域，核酸本身相关的专利是最基础的生物技术专利，如果公司恰好是专利发明人，护城河就特别强，但不可能所有的企业都会拥有这样的发明和专利。如果专利还在保护期内，企业就要去License-in;如果这个专利已经过了保护期，可以直接用。但这只是最外层、运用最广的专利，还有很多其他层次的专利都可以自己去研发从而形成自己的专利。比如化学修饰，由于核酸分子的不稳定性，所以需要化学修饰去增加它的稳定性;去帮助核酸分子进入细胞，从内含体逃逸;去调控与细胞内的蛋白互相作用。化学修饰完全可以自己研发，形成专利。其他可形成专利的机会比如递送平台技术的专利，这一领域空间更大。还有针对疾病靶点的一些高效分子序列等都有形成专利的潜力。张佩琢：在核酸相关的领域，基于结构的各种靶点和药物之间相互作用是比较少的，更多的是基于序列本身的互补。像原来我们用在小分子化药和抗体药物上的各种设计原则，包括专利上的保护原则，在核酸药物上可能会不太适用。从基础方法一直到某一些重要的品种，你越是想跟别人家的品种走，风险虽小，但专利壁垒会很高。Q2：核酸药物中的核心专利主要体现在哪一部分或哪一环节？掌握哪些专利相当于建立护城河？
徐实：我觉得可以分为几大板块，难度或者说操作空间是不一样的。首先RNA的骨架修饰或者说核苷酸修饰的专利，目前大多数掌握在外企手里，因为它们起步较早。中国的mRNA药物研发起步也就是最近三年的事情。在这之前，像
Moderna、BioNTech等外企已经做了较多的工作。核苷酸修饰的化学空间是有限的，类似地，帽子化合物的化学修饰空间也是有限的，在这一领域会出现类似于化药专利的情况，比较容易把后来者封在护城河之外。因此，在该领域开展专利突破，客观地说是相当有难度的。第二个比较重要的板块就是投递载体的专利。我们也知道Moderna在脂质纳米颗粒(LNP)领域构建了比较严密的体系，从我目前的分析来看，如果只是从Moderna剂型的基础上改进的话，很难跳出它的“五指山”。因此在剂型方面，中国企业就两类策略，一类就是从Moderna体系出来，做好将来向它
“称臣纳贡”的准备。另一类就像我们澄实生物这样，另起炉灶。因为不是“照猫画虎”，不涉及专利问题。这是mRNA企业在一开始就要想明白的问题。王为民：实际上都不容易，整体而言递送平台是至关重要的，也是最不容易突破的。但是一旦突破就会产生很大的价值。像肝脏递送平台也是整个核酸药物领域经过了二十多年时间才实现的。我们所在的小核酸领域最大的生物技术基础专利都已经过期，现在主要是针对疾病靶点的分子序列的选择、
化学修饰以及递送平台在进行开发。这些形成自己的专利后都能做出差异化，但最大的差异化还是来自递送平台的突破。张佩琢：在siRNA药物领域，最大的挑战和机会都在药物递送技术。例如，找到一个新的分子，针对某一类细胞，而其他企业没有做。除此之外，在其他方面的专利竞争可能都会要激烈一些。在小核酸领域，设计一些新修饰单体，包括单体的修饰组合等这些方面可能都构成部分的知识产权。Q3：在这些难以突破的领域，自主研发会有多大的难度？
相当的难度在于:Moderna剂型是经过了多年的摸索，并且有非常清晰的迭代研发历史。经过这么多次迭代后，现在所用剂型已经有了一定的投递效率和稳定性。之所以说并非不可逾越，是因为可行的投递体系并非只有Moderna这一套，
解决问题的途径可能有很多。这就好比说家禽出肉率很高，吃不上鸡肉的话，
鸭肉也可供选择。Q4：在专利集中的核算药物领域，关于专利突破你是如何思考的？正在如何践行？
陆阳：我想这方面的研发工作都会基于一个事实，那就是谁在这个领域耕耘的时间长，谁的知识产权就做的最扎实。所以忽然在两三年内“冒”出来的公司，在这个领域没有长期的耕耘，知识产权不可能扎实。这是大家都熟知的情况。当然，如果能够通过大量的资金融入之后，可以从国外授权许可，这也是一个策略，可能中国的一些公司正在这样做，特别是一些大型药企，他们要进入RNA领域，当然可以去通过授权获得某一个品种的使用权。我们在这个领域耕耘了15年，我当然知道这个领域里什么样的知识产权更靠谱，目前我们有100多个专利，而且主要是国际上的专利。