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关键技术突破，小核酸技术将引领生物制药新一轮爆发？

E药经理人 E药经理人 2022-08-13
在COVID19的推动下，核酸药物的巨大价值被激发，除了大分子的mRNA之外，小核酸药物（15-30bp）相较于mRNA，具有设计更加简便，研发生产周期更短等特点，其临床优势与市场价值也受到了更多人的追捧。
01 剑指慢性病市场，市场预超百亿美元
与传统生物药相比，小核酸药物可以靶向mRNA或者其他RNA，实现mRNA水平上的治疗，在遗传学罕见病上具有独特的优势。据统计，截至目前全球共有15款获批的小核酸药物，其中11款曾获得孤儿药认证。

15款获批药物

这15款小核酸药物在2021年总销售额就超过了30亿美元，最引人注目的是脊髓性肌肉萎缩症（SMA）治疗药物诺西那生钠注射液，年销售额已达19.05亿美元。有分析预测，到2030年，全球小核酸药物的市场规模预计将达到250亿美元。
巨大的市场潜力背后是适应证逐渐从罕见病走向庞大的慢性病市场。2021年，诺华制药推出了全球首款用于常见慢性病治疗的小核酸药物Inclisiran，在FDA获批用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。因此，Inclisiran被视作是小核酸从罕见病走向常见病治疗的转折点，也是慢性病治疗迈向更长效药物的转折。
而“长效性”正是小核酸药物的特点之一，因为小核酸药物是直接调节上游基因表达，可以在体内被循环多次使用，因此能降低给药频次，在体内的半衰期可以按照月来计算。业内预计，在未来的10~20年内，小核酸药物将大量应用于慢性病治疗领域，也势必将颠覆当前的慢性病治疗模式。
前沿技术总会受到资本的偏爱。Alnylam公司作为小核酸药物巨头之一，其市值增长可以反映出资本对于小核酸领域风向的转变。目前Alnylam公司拥有小核酸领域最重要专利之一——GalNAc技术的专利。在2016年，Alnylam的股价约为92美元/股，总市值仅为32亿美元，而到了2022年，其股价飙升至约180元/股，总市值达到约166亿美元，甚至一度突破200亿美元。
而作为大公司，则是更加争相布局小核酸领域。比如，Inclisiran即是诺华制药斥资97亿美元收购MDCO公司 (Alnylam授权)，获得该药的授权。之后，黑石生命科学又以10亿美元获得Alnylam手中50% 特许权使用费和商业里程碑费用，即 Inclisiran的10%权益。
在中国，小核酸领域也受到了资本的大力追捧。被称为“国内RNA疗法第一股”的圣诺医药在2021年12月正式登陆港交所，上市首日收盘报77.9港元/股，涨幅达18.21%，市值68.6亿港元。
02 小核酸药物生产背后的技术
任何新型疗法的发展背后一定伴随着技术的突破，而小核酸药物的化学合成方法和递送技术（LNP和GalNAc递送技术）就是突破的关键。
小核酸药物的化学合成研究始于上个世纪50年代，1955年剑桥大学托德实验室首次用化学方法合成了具有磷酸二酯键结构的TpT, 并获得1957年的诺贝尔化学奖。由此，实验室化学合成寡核苷酸逐渐发展成为了主流寡核苷酸制备方法。到20世纪80年代，Beaucage和Caruthers开发了基于亚磷酰胺的DNA合成法，也就是今天Oligo自动化生产所产用的主要方法。
但是，与科研研发测试不同，商业化生产中所需的大量小核酸，要求小核酸药物的合成通量需要达到umol到mmol级别，且对其配套设施和生产环境要求很高，这是小核酸生产难以避开的挑战。
作为小核酸生产领域的先行者， 1992年，Cytiva思拓凡就发布了第一款自动化寡核苷酸合成仪Oligo pilot I，经过Cytiva 30年的研发和拓展，目前该项技术实现了从实验室级别的1μmol到商业化生产1800 mmol。从合成仪到配套的合成柱、固相支持载体、纯化设备、超滤设备，已形成一个完整的核酸药物开发到商业化生产的解决方案。

Cytiva寡核苷酸生产工艺整体解决方案

从第一代ÄKTA oligopilot plus，到中试级别的Oligo Pilot 400和符合GMP生产要求的大规模合成仪Oligo Process，Cytiva的寡核苷酸合成仪不断助力全球小核酸领域发展至今，全球已超过90%寡核苷酸CDMO企业使用Cytiva的寡核酸合成仪设备。
2022年，在第一款oligo合成仪发布30周年之际，Cytiva再次为全球客户发布最新款的实验室规模寡核苷酸合成仪ÄKTA oligosynt。

ÄKTA oligosynt™寡核苷酸合成仪

新一代寡核苷酸合成仪ÄKTA oligosynt具有更小的体积，更大的合成范围和强大的在线监测功能。其搭载的Unicorn 7.8控制软件，可进行实时控制，并配备简洁的操作和智能人机交互界面，使得编辑和合成过程控制更加简单高效。
小核酸药物研发中面临的技术壁垒（高效合成、结构修饰、递送技术等），突破的关键点是什么？国内外有何区别？小核酸药物的创新，如何处理专利保护与许可交易中错综复杂的关系？核酸药物作为新型生物药，构建cGMP生产能力最大的挑战是什么？企业该如何应对以实现产业化？6月29日，E药经理人将携手Cytiva思拓凡共同推出非“凡”小核酸云论坛，邀请来自思拓凡、君联资本、凯莱英、瑞博生物等行业大咖与您共同探讨～

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