重组胶原蛋白行业研究：商业化提速，中国成分踏入“黄金时代”

文琳行业研究 2024-04-11

（报告出品方：国金证券）

1、行业概况：胶原蛋白性能优越、重组技术揭开黄金时代

胶原蛋白是多细胞动物细胞外基质（ECM）的主要成分，提供物理性的支架结构，促进细胞的增殖（多肽）、分化（多肽）、迁移、参与信号传递（需具有三级、四级空间结构）等，促进组织修复再生、抗氧化（清理自由基）、美白、止血等功效。人体成分有 16%左右是蛋白质，而蛋白质中又有 30%～40%属于胶原蛋白，主要存在的部位有结缔组织、皮肤，肌肉、骨骼、牙齿、内脏（如胃、肠、心肺、血管与食道）、韧带、巩膜与眼睛等组织器官。依据氨基酸序列和功能的差异，胶原蛋白共分为 28 种亚型，全方位参与人体组织器官的修复和再生。

1.1、什么是重组胶原蛋白？

重组胶原蛋白由基因工程合成，按照与天然人胶原蛋白相似程度，重组胶原蛋白可进一步分为重组人胶原蛋白、重组人源胶原蛋白、重组类胶原蛋白。1）重组人源胶原蛋白：由 DNA 重组技术制备的人胶原蛋白特定型别基因编码的全长或部分氨基酸序列片段，或是含人胶原蛋白功能片段的组合；2）重组人胶原蛋白：由 DNA 重组技术制备的人胶原蛋白特定型别基因编码的全长氨基酸序列，且有三螺旋结构。

胶原蛋白、胶原蛋白肽、明胶与重组胶原蛋白四者具有不同的生物活性及生物利用度。

1.2、为何看好重组胶原蛋白？

1.2.1、重组胶原蛋白可加工性更强，安全性更高、产品品质更容易控制

胶原蛋白结构更复杂多样、分布更广，对维护和支撑细胞、组织、器官的正常生理功能及损伤修复有重大作用，在皮肤护理、生物医学材料、组织工程领域应用前景广阔。1）结构：胶原蛋白以三股螺旋状态存在于机体组织，透明质酸是一种天然直链多糖，对比来看胶原蛋白结构更为复杂和多样；2）分布：胶原蛋白与透明质酸均为细胞外基质的主要成分，其中胶原蛋白约占细胞外基质的 85%，同时胶原蛋白也是人体组织器官的主要结构蛋白；3）性能：胶原蛋白与透明质酸均具有良好的生物降解性及生物相容性，胶原蛋白发挥支撑、修复和再生各种组织和器官的作用，透明质酸侧重保水性、润滑性、黏弹性。

相较动物源胶原蛋白，重组胶原蛋白具有生物活性及生物相容性更高、免疫原性更低、漏检病原体隐患风险更低、水溶性更佳、无细胞毒性以及可进一步加工优化等固有优势。此外，重组胶原蛋白的变性温度在 72℃以上，远高于动物源胶原蛋白的 40℃，因此更容易运输和储存。

1.2.2、低成本高产率制备技术突破，打开下游各领域应用空间

对比重组胶原蛋白、动物源胶原蛋白、透明质酸，重组胶原蛋白处于快速发展期，随着技术不断进步、有望进一步打开下游各领域应用空间，目前实现护肤、医美水光产品规模化生产，未来向填充、组织工程的修复再生材料突破；动物源胶原蛋白护肤/医用辅料、医美等应用成熟，受限产能&病原体残留风险，发展相对平稳；透明质酸发展最为成熟，终端产品应用范围不断突破扩大。

透明质酸：供给端突破引领应用端加速渗透和应用范围不断扩大

参考同用合成生物技术提取的透明质酸，供给端突破（微生物发酵技术产业化突破实现低成本、高质量规模生产+交联技术突破实现不同交联剂轻、中、重度交联和大、中、小粒径的精准控制）引领应用端加速渗透和应用范围不断扩大。20 世纪 90 年代以前，国内透明质酸主要采用动物组织提取法（如鸡冠、脐带）生产，该法原料来源有限，且透明质酸与动物组织中的蛋白质和其它多糖以复合体形式存在，分离纯化工艺复杂，收率很低，且产品质量低，生产成本很高，产能十分有限，应用受到很大制约；2000 年微生物发酵技术突破后，大大拓宽透明质酸应用场景，生产规模迅速扩大，华熙生物透明质酸产量从 2000 年 0.8 吨到 2018 年达到近 180 吨。

动物源胶原蛋白植入剂：美国市场逐步没落，中国市场双美卡位眼周年轻化突出重围

早在 1981 年第一支胶原蛋白植入剂 Zyderml（牛源）经美国 FDA 批准，1985 年 Zyplast （用戊二醛交联、纠正“更深”的皱纹，牛源）获得 FDA 批准用于美容注射，2000 年前动物源胶原蛋白一直占据注射填充材料的主导地位。直至 2003 年美国第一款玻尿酸瑞蓝获批，随着玻尿酸交联技术快速突破，不断满足消费者面部多维塑型、精准塑型的填充需求，叠加动物源胶原蛋白存在一定过敏反应，胶原蛋白注射针剂市场份额逐步被玻尿酸抢占。根据 ASPS 数据，2005-2007 年胶原蛋白占软组织填充剂的市场份额由 25.3%迅速下降至 11.4%，而玻尿酸的市场份额由 56.1%提升至 69%，2016 年胶原蛋白市场份额仅为 0.54%、玻尿酸市场份额则进一步提升至 77.4%。

中国市场胶原蛋白注射针剂最早可追溯到双美肤柔美在 2009 年获得 NMPA 批准，双美肤丽美/长春博泰弗缦/荷兰汉福生物爱贝芙于 2012 年获批，但早期胶原蛋白植入剂受限定位与玻尿酸类似（填充除皱+塑形）、动物源过敏率高（安全性欠缺）等，胶原蛋白植入剂市场增长缓慢。双美胶原蛋白突破黑眼圈临床医学瓶颈，逐步成为治疗黑眼圈的首选材料。双美胶原蛋白产品凭借乳白色、不透光的物理特性可以起到即刻遮盖效果，同时避免丁达尔现象，并且降解的氨基酸组合还可以在皮肤源头改善黑色素，在黑眼圈治疗领域有着其他注射材料无法替代的优势。受益黑眼圈治疗细分赛道对胶原蛋白填充剂需求的迅速提升，2017-2021 年双美营业收入由 1.9 亿新台币增长至 10.36 亿新台币、5 年 CAGR 为 52.8%，其中胶原蛋白植入剂营收由 1.74 亿新台币增长至 10.23 亿新台币、5 年 CAGR 为 55.8%。分地区看，中国市场增长强劲，2017-2021 双美中国大陆地区的营收由 1.56 亿新台币增长至 9.29 亿新台币，5 年 CAGR 为 56.2%，占总收入比例由 82%提升至 90%。

1.3、产业链价值分布几何？

胶原蛋白提取环节技术壁垒最高，厂商凭借技术优势向应用端延伸、加深纵向布局，产业链一体化趋势明显。

产业价值链分配角度，品牌商毛利率最高，议价能力最强。具体看：1)重组胶原蛋白品牌商：功能性护肤品/医用敷料毛利率在 85%-90%，植入剂毛利率在 93%-96%；2)动物源胶原蛋白品牌商：功能性护肤品/医用敷料/植入剂毛利率在 80%-90%；3）医美机构毛利率在 75%-80%。对比玻尿酸产业链，玻尿酸功能性护肤品/医用敷料毛利率在 75%-85%，注射剂毛利率在 85%-95%，总体低于重组胶原蛋白品牌商。以玻尿酸龙头华熙生物为例，22 年医疗终端/功能性护肤品业务毛利率 80.86%/78.37%。对于终端零售商，重组胶原蛋白针剂利润空间高于中低端玻尿酸，主要系中低端玻尿酸产品丰富、市场竞争激烈、机构陷入“价格战”困境，而重组胶原蛋白作为新材料、合规产品少、具备高溢价能力。

2、产业进程：技术进步推动商业应用前景广阔

国内重组胶原蛋白技术&产业化处于全球领先水平，头部厂商主要包括巨子生物、锦波生物、创健医疗、聚源生物等，暂未跑出绝对龙头。其中，锦波生物、创健医疗、聚源生物、东万生物等均布局原料、OEM 代工以及自主品牌。

2.1、技术：头部普遍突破人源化技术，多型号+全长+三螺旋结构是兵家必争之地

因技术水平有限，目前市面上主要为重组人源胶原蛋白和重组类胶原蛋白两类产品。头部厂家普遍突破人源化技术，向多型号+向全长+三螺旋发力、逐步构建技术壁垒。

为什么三螺旋结构是兵家必争之地？胶原是具有独特四级结构的蛋白质，而胶原的三级结构是其特征三股螺旋结构。三股螺旋结构是由三条独立的、呈左手螺旋的α-肽链围绕同一中心轴，通过链与链之间形成的氢键相互连接缠绕后形成的一个右手超螺旋棒状结构。由于交错排列的 3 条α-肽链上的 Gly、 X、Y 残基位于同一水平上，Gly 中的 N-H 基与相邻肽链上的 X 残基上的 O-H 基间的氢键使三螺旋结构相当稳定。三螺旋胶原蛋白分子组装成超分子结构的能力是胶原蛋白在医疗应用（如医美填充和组织修复）中商业用途的基础。当前，技术瓶颈主要卡在修饰工艺（恢复胶原蛋白所具有的二级或更高级结构），难点在于基因片段的选择及三螺旋结构的稳定性。目前市面上大规模量产的重组胶原蛋白多为单链结构，三螺旋结构在技术上还很难实现产业化。

2.2、生产：表达体系、发酵、纯化提升空间仍足

重组胶原蛋白生产工艺主要分为表达体系的构建、高密度发酵、蛋白质分离纯化，即将人体胶原蛋白基因进行特定序列设计、酶切和拼接、连接载体后转入宿主细胞内，包括微生物、动物和植物等，再进行发酵诱导表达生产的胶原蛋白或类似物的技术。

不同表达体系特点各有不同，微生物体系商业化进程最快。微生物体系发酵纯化成本较低、遗传背景清晰，可操作性强，适宜产业化生产，目前已经商业化的重组胶原蛋白均来自微生物表达体系；动物体系培养及纯化成本高，且表达量较低，产业化生产难度较高，但表达的重组蛋白具有活性高、更接近天然蛋白和正确的高级结构等优点。哺乳动物细胞体系初步突破三螺旋结构。南京东万重组人胶原蛋白原料采用 CHO 细胞体系表达，并由中国食品药品检定研究院出具的检测报告认为其具有胶原蛋白三螺旋结构。

量产瓶颈卡在高密度发酵和分离纯化工艺。目前发酵罐大部分是 5 吨、10 吨左右，30 吨 —100 吨级别的发酵罐会因为分散不均/营养跟不上等原因导致每升的收率下降。不同的纯度会表现出不同程度的过敏反应，纯度越高，杂蛋白含量越低，引起的过敏反应越低，纯度越高、价格越高。对比原料价格，动物源胶原蛋白＞重组胶原蛋白＞玻尿酸。

2.3、商业化：护肤领航、医美起量，生物材料/组织工程大有可为

皮肤护理方面，重组Ⅲ型/Ⅰ型人源胶原蛋白具有良好的支撑、修复、保湿、美白等性能，逐步成为医美植入剂、功效性护肤品、功效性敷料领域的重要材料之一。

2.3.1、专业护肤：国产品牌引领成分应用，可复美/可丽金市场认知度高

重组胶原蛋白成分处于概念普及期、目前布局品牌相对较少，随着消费者认知加深，市场端有望加速进入应用爆发期。国产品牌引领成分应用，具体来看，1）原料厂自有品牌：巨子生物旗下可复美/可丽金市场认知度高，锦波生物逐步培育功效护肤品牌肌频/重源；2）传统专业护肤品牌推出胶原蛋白系列，如芙清、绽妍、益肤、薇诺娜，丸美上市重组双胶原系列产品（小金针、冻干面膜、眼霜等）、关注度快速增长；3）主打重组胶原蛋白的新锐功效护肤品牌，如溯华、美丽法则。据沙利文 21 年中国重组胶原蛋白功效护肤、医用敷料市场规模分别为 46、48 亿元，预计 27 年市场规模分别增长至 645、255 亿元，2022-2027 年 CAGR 分别为 55%、28.8%。

化妆品中重组胶原蛋白能否透皮吸收？透皮吸收与分子量密切相关，分子量小于 5000 Da 重组胶原蛋白/胶原蛋白肽可以被透皮吸收。根据皮肤学 500 Da 法则，正常皮肤通过角质层吸收的化合物分子量分界线是 500Da，特征性炎症皮肤、粘膜受损皮肤能吸收 800Da、1000Da 以上的化合物；巨子生物实验证明 5000 Da 以下小分子重组胶原蛋白很容易透皮吸收。此外，化妆品中大分子重组胶原蛋白可以通过相关的技术手段（例如超分子技术等）或一些特殊的配方体系提升透皮吸收效果。

2.3.2、面部抗衰：加速渗透水光针&眼周年轻化市场，填充类产品技术待突破

医美场景，胶原蛋白主要用于胶原蛋白填充和水光针（美塑治疗）。胶原蛋白技术壁垒高，获批产品较少。目前市场上获得三类医疗器械注册证的胶原蛋白厂商仅有四家，分别是台湾双美（肤柔美、肤丽美、肤莱美）、长春博泰（弗缦）、荷兰汉福生物（爱贝芙）、山西锦波生物（薇旖美）。其中，前三者为动物源胶原蛋白，锦波生物为重组胶原蛋白。胶原蛋白填充：多用于泪沟填充、改善黑眼圈等眼周年轻化项目，其中双美占据主要市场份额。胶原蛋白水光：将胶原蛋白直接透过表皮输送到皮肤真皮层，起到补充胶原、淡纹紧致、修复肌肤、提亮肤色、抗衰嫩肤等作用，适用有修复肌肤损伤、皮肤年轻化需求的人群。目前我国用于胶原蛋白美塑治疗的三类医疗器械产品有双美肤柔美、锦波薇旖美。

玻尿酸和胶原蛋白都是抗衰老的注射材料，胶原蛋白塑性效果更优+诱导再生。从填充角度来看，玻尿酸几乎可用作全脸的美容填充剂，但容易位移，随着时间延长，注射部位虽饱满但松垮，同时玻尿酸注射后会有吸水现象，注射部位易肿胀，效果不自然、痕迹明显；胶原蛋白具有较高的粘性、植入后不位移，具有不吸水性、植入后不肿胀，韧性强、具有较高的弹性、植入后不变形。从美塑治疗（水光）角度来看，玻尿酸的补水功能稍强，胶原蛋白主要为肌肤提供营养、塑形能力稍强，随使用次数效果叠加。目前，美塑疗法一般建议将玻尿酸、胶原蛋白、肉毒素联合使用。

目前已上市重组胶原蛋白植入剂还不具备支撑填充功能，我们总结重组胶原蛋白填充剂开发主要有三种技术路径：1）交联；2）恢复胶原蛋白的三螺旋结构（自交联）；3）复配 PLLA 再生材料。前两者思路是增强重组胶原蛋白本身的结构稳定性和力学强度，后者是借力复配材料实现支撑填充性。

交联反应能够提高重组胶原蛋白材料的抗降解能力，改善力学性能和理化性能，解决持续时间和支撑效果问题。同时，交联技术可以应用于胶原蛋白分子的定点修饰，以设计开发新型功能化胶原蛋白，提升胶原蛋白的反应活性。常用的交联方法有物理交联法、化学交联法和生物交联法。

重组胶原蛋白注射产品三类械获证目前 2 款，“注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶液”、 “重组Ⅲ型人源化胶原蛋白冻干纤维分别于 23 年 8 月/21 年 6 月拿证，均为锦波生物产品。预计 24-25 年重组胶原蛋白迎三类械获证高峰期。巨子生物（24 年中 2 款、25 年 2 款）、创健医疗（24 年 5 款、25 年 1 款）、江苏吴中（25 年 1 款）、聚源生物（24 年 2 款）有望获得三类证，丸美生物预计分别于 2026/2028 年推出三类械重组胶原蛋白水光针和填充剂。

2.3.3、私密健康：关注度抬升，重组Ⅲ型胶原蛋白具有较大应用潜力

胶原的数量和质量与女性私密健康息息相关。女性阴道粘膜组织和肌肉组织中都含有大量的胶原蛋白，随着年龄增长、激素内分泌、炎症和物理化学损伤等相关因素都会导致胶原蛋白大量流失，引起阴道松弛综合症、压力性尿失禁、绝经生殖泌尿综合症、阴道粘膜萎缩等相关症状。补充重组Ⅲ型胶原蛋白可以促进萎缩的阴道粘膜恢复正常，恢复阴道上皮组织和受损细胞，增加和改善阴道细胞外基质、为细胞提供更好的环境，恢复阴道组织超微结构、褶皱和微绒毛网状结构重新使细胞排列紧密。

2.3.4、头皮抗衰：重组 XVII 型胶原蛋白崭露头角

XVII 型胶原蛋白（又名为 COL17）是一种跨膜蛋白，在维持表皮黏附所涉及的细胞内和细胞外结构元素之间的联系方面发挥着至关重要的作用。作为皮肤老化和创伤修复的关键因子，与保持皮肤“年轻态”、促进伤口修复、维持毛囊干细胞稳态/毛囊黑素干细胞生态位等密不可分。稳定 XVII 型胶原蛋白的表达可以抑制毛囊干细胞衰老，从而预防脱发和白发生成、并促进头发生长。锦波生物关于重组 XVII 型胶原蛋白已获 3 项医疗器械注册证书，23 年 7 月“薇莱美”上市；创健医疗实现在毕赤酵母中的重组 XVII 型胶原蛋白的规模化、高密度、高表达的发酵生产和纯化，自主研发生产的重组 XVII 型胶原蛋白于 23 年 1 月顺利获得 INCI 名称、被成功收入国际化妆品原料目录，23 年 9 月悦白之几·悦十七上市。

2.3.5、生物材料/组织工程领域大有可为

胶原广泛存在于人体的皮肤、骨骼、肌健、韧带等组织中，是结缔组织的重要结构蛋白质，也是组织中细胞外基质（ECM）的主要成分，不仅起到物理的支架结构，同时还可通过细胞外基质受体分子与细胞间实现信号传递，参与调控细胞的行为，在皮肤护理、生物材料、组织工程等领域广泛应用。生物材料方面，胶原蛋白因低免疫原性、可生物降解性、修复特性及止血特性等成为理想的生物医学材料，主要应用于医用敷料、骨修复材料(人工骨)、手术缝合及药物载体等领域；组织工程方面，胶原作为天然细胞外基质的主要成分能够发挥重要的支架作用，在促进血管生成和神经支配、心脏组织的修复和再生、治疗卵巢衰竭/阴道松弛症都显示出巨大的潜力，可全方位全生命周期参与人体组织结构的修复再生与重建。