查看原文
其他

下一代CAR-T疗法的三个关键词

药明康德 药明康德 2022-12-26

▎药明康德内容团队编辑

CAR-T疗法的诞生可谓是血液癌症治疗的一大变革。自进入临床以来,这种创新疗法已给许多患者带来了病情的控制和寿命的延长。而在接受CAR-T疗法治疗前,他们往往已用尽了其它可用的方案,预期寿命只有几周。去年,随着复星凯特药明巨诺的两款CAR-T疗法先后获批,中国也正式迈入CAR-T疗法的新时代。



作为一种诞生才不久的创新疗法,CAR-T疗法仍然还在不断进化,科学家们也正在让这种细胞疗法变得更聪明。结合STAT的一篇报道和一篇发表于Nature Reviews Clinical Oncology的综述,在这篇文章中,让我们一道来了解下CAR-T疗法的未来发展方向。

理解CAR-T疗法的瓶颈

和任何一款疗法一样,CAR-T疗法也不是万能的。在取得出色疗效的同时,它也存在新的瓶颈和挑战,限制了它的进一步应用。比如目前的CAR-T疗法大多还仅能用于白血病和骨髓瘤,无法应用于更多的癌症类型;比如接受过CAR-T治疗的患者,虽然病情可以得到控制,但有不少还会复发;比如CAR-T疗法可能带来细胞因子风暴,严重时可能危及生命;又比如这种细胞疗法的制造成本仍然较高,限制了它的普及。

针对这些问题,科学家们正在寻找解决方案,而关键可能是对CAR结构的全新改造和设计。从结构上看,CAR由三部分组成:位于细胞外的抗原识别和结合域,位于细胞内的信号结构域,以及将两者联系在一起的铰链和跨膜结构域。

▲对CAR结构的不同设计有望解决疗法的瓶颈(图片来源:参考资料[2])


对于这些部分的不同改造策略,有望提高CAR-T疗法的安全性和疗效,拓展应用的范围,并使人们能快速、高效、可靠地制造CAR-T细胞。

“我们看到患者经历了多线的治疗后,疾病还是出现复发。但CAR-T疗法让他们进入了长期的缓解,这非常不可思议,”麻省总医院癌症中心的细胞免疫疗法主任Marcela Maus博士说道,“这个领域发展得非常快,不同人正在解决不同的问题。理想情况下,这些数据能用来决定下一个重大突破。”

关键词一:可控制的CAR

CAR-T疗法之所以能成为杀伤癌细胞的勇士,关键正是在于CAR本身。作为一种人工设计合成的蛋白,CAR能识别癌细胞表面的特定抗原,然后激活T细胞,对其进行杀伤。但这样设计的CAR-T疗法比较死板,灵活性不足。它只能识别和杀伤表达特定抗原的细胞,而不会区分这些细胞是癌细胞还是健康细胞,因此可能会误伤无辜。问题在于,科研人员们控制它们的方法并不多。

▲麻省总医院癌症中心的细胞免疫疗法主任Marcela Maus博士(图片来源:Maus博士课题组官网


“CAR就像是青少年孩子一样,” Maus博士说道,“一旦我们释放出CAR,就只能看着它们,却不能控制它们。所以人们想要按需求对其进行开关。”

这就是可控制的CAR的设想。具体实现这一设想的方法有很多,比如有的设计出的CAR,能在特定蓝光条件下被激活;有的CAR则能在超声状态下才能表达于细胞表面。这样的设计都离不开合成生物学的帮忙——通过引入额外的基因环路,研究人员们可以手动让CAR激活,或是失去活性。

“这样一来,CAR-T疗法就能专注特定的区域,”加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的Peter Yingxiao Wang教授说道,“当光或是超声作用于局部的肿瘤,就能激活CAR,启动杀伤。但在其它地方,CAR-T细胞会是无害的。”这是指在没有光或超声信号存在的情况下,CAR-T细胞大致就不具有杀伤作用。这样一来,它对健康组织的损伤可以降到最低。理论上说,会只限于肿瘤附近的位置。

▲加州大学圣地亚哥分校Peter Yingxiao Wang教授(图片来源:Wang教授课题组官网


Wang教授也指出,这一领域目前还很初步,许多研究还处于概念验证阶段。在应用于人体前,科学家们还需要确认它们是否安全,且局部激活是否足以杀伤肿瘤。实现这几点,我们还有很长的路要走。

关键词二:逻辑门控的CAR

另一些科学家则试图让CAR表现得如同计算机一般,能自行处理简单的逻辑判断。对于普通的CAR而言,它们只使用一种蛋白质作为识别癌细胞的判断依据,但想要找到只存在于癌细胞,不存在于健康细胞上的靶点,是一件很困难的事情。

用简单一个标志物来区分癌细胞和健康组织,是不可能的事,”波士顿大学的合成生物学家Wilson Wong教授说道,“这就像只凭‘他有黑头发’这一点去找一个人一样,你永远找不到。”

▲波士顿大学的合成生物学家Wilson Wong教授(图片来源:Wong教授课题组官网


但如果,CAR-T细胞学会的不是癌细胞的一个特征,而是多个特征呢?这就好比在发色之外,我们还知道寻访对象的身高体重,外貌特征,常见服饰等。那找到一个人的概率自然要高上不少。如果能特异性识别多个蛋白,那CAR-T疗法也能更准确地找到癌细胞。这就是逻辑门控有用武之地的地方。

像Wong教授这样的研究人员们正在改造CAR-T细胞,使其只在极为复杂的情况下才会被激活,譬如只有同时存在多个癌症特异蛋白的情况才会激活,这样就能在很大程度上避免对健康细胞的误伤,因为健康细胞几乎不存在同样的特异蛋白组合。由于这样的判断类似于早期的布尔计算机(采用“是“和”否“的简单逻辑),因此科学家们也将对CAR-T细胞的调控方式比作是计算机的”逻辑门“。

在几种癌症蛋白都存在的情况下激活CAR-T细胞,只是逻辑门中的一种(即“AND“)。类似的,科学家们还可以在某些蛋白中只存在部分的情况下激活CAR-T细胞,或者将不同层的逻辑进行叠加。加州大学洛杉矶分校(UCLA)的合成生物学家Yvonne Chen教授提到,在这些细胞里可以建设很多很酷的基因环路。但同样,这些逻辑门可能会进一步增加CAR-T细胞的复杂性,从而增加出错的风险。

▲加州大学洛杉矶分校的合成生物学家Yvonne Chen教授(图片来源:Chen教授课题组官网


“很重要的一点是,不要让设计过于复杂。复杂的环路令人激动,但有时候解决方案本身也会带来新的问题,” Chen教授提到,“比如对于AND逻辑门,也会让肿瘤更容易进行免疫逃逸。因为肿瘤只要丢失任何一个靶点,就能逃脱疗法的攻击。

关键词三:将CAR武装起来

传统CAR-T疗法的另一个潜在问题难以治疗实体肿瘤——类似肺癌或胰腺癌的实体肿瘤会进化出一定的策略,使其逃脱CAR-T细胞的攻击。这些都使得接受治疗的患者可能不见病情好转,或是治疗后疾病复发。

正是出于这个原因,科学家们尝试将CAR武装起来,使这些细胞能发挥更强的功效。比如Chen教授的团队就开发了一种创新的CAR,能将肿瘤免疫微环境中的TGF-beta蛋白化敌为友,增加自身的杀伤效果——通常情况下,肿瘤免疫微环境中的TGF-beta能关闭T细胞的活性,并帮助癌细胞逃脱免疫系统的监控。而这种创新的CAR不仅能抵抗TGF-beta的负面效果,甚至还能利用TGF-beta,让自己更具杀伤力。
“它们不仅没有失去功能,还被激活了,”Chen教授说道,“这能将肿瘤的防御机制变为T细胞的刺激信号,并告诉T细胞,你们处于可能遇到肿瘤细胞的环境里,做好准备。”

另外,在接受治疗的一段时间后,T细胞可能会停止工作,失去它们的功能——如果不断激活T细胞,就会让细胞迅速进入耗竭。对于这一情况,研究人员们正在寻找解决的手段。

比如斯坦福大学的免疫学家Crystal Mackall教授改造了一种CAR,使其劳逸结合,能先进行休息,再重新前去工作——这种CAR能短暂表达,且能被开启和关闭。通过让它们定期休息,能增强T细胞的功能,限制耗竭。

▲斯坦福大学的免疫学家Crystal Mackall教授(图片来源:Mackall教授课题组官网


当然,目前这些进展还较为初步,科学家们也尚未找到能让CAR-T细胞长期奏效的方法。对于免疫系统来说,清除癌症是一件需要持续终身的大事。仅仅短暂延长CAR-T疗法的效果,还是不够的。如今,我们能找到短暂延长这些细胞功能的方法。未来,突破口可能在于不同方式的组合。

总结与未来展望

作为一类全新的疗法,CAR-T还有不少潜力可以挖掘。而通过合成生物学和基因编辑技术,我们有望对CAR进行设计,使这些细胞发挥更好的功效,治疗更多的疾病类型。又或者,我们可以简单将这些细胞当作递送工具,将免疫调节性的分子递送到肿瘤微环境中。

人们也需要意识到,对CAR-T细胞的进一步修改和编辑,可能会增加与其相关的风险,比如出现基因编辑的潜在脱靶效应,或是增加制造复杂程度等。为了减少CAR-T疗法的时间与金钱成本,未来还需要更创新的改造技术。Nature Reviews Clinical Oncology的综述指出,非病毒载体可能有助于提高这种创新疗法的可负担性。

图片来源:123RF


当然,未来的细胞疗法并不一定要局限于T细胞上。巨噬细胞以及自然杀伤细胞,同样可以插上CAR的翅膀,用于治疗不同疾病。甚至有一些科学家开始畅想,有朝一日我们能开发出人造细胞用于细胞疗法的开发——这些细胞稳定且不会发生突变,非常理想。在需要时,它们又能自我摧毁,避免副作用。当然,这不会是一朝一夕之功。能否成为现实,还有待更多科学家们的努力。


参考资料:

[1] Scientists are making CAR-T cells more clever. Here’s what the next generation could look like, Retrieved February 1, 2022, from https://www.statnews.com/2022/01/14/cancer-cart-cell-therapy-research

[2] Rafiq, S., Hackett, C.S. & Brentjens, R.J. Engineering strategies to overcome the current roadblocks in CAR T cell therapy. Nat Rev Clin Oncol 17, 147–167 (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41571-019-0297-y


免责声明:药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药明康德立场,亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。


版权说明:本文来自药明康德内容团队,欢迎个人转发至朋友圈,谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”,获取转载须知。


分享在看,聚焦全球生物医药健康创新

您可能也对以下帖子感兴趣

文章有问题?点此查看未经处理的缓存