▎药明康德内容团队报道
今日，药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液（relma-cel，商品名：倍诺达）正式获得中国国家药监局（NMPA）批准。根据公开资料，该产品此次被批准用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）。这是药明巨诺自2016年创立以来，迎来的首款获批的创新产品；倍诺达也由此成为中国首款按1类生物制品获批的CAR-T产品以及中国第二款获准上市的CAR-T产品，亦是全球第六款获批上市的CAR-T产品。“今年是中国CAR-T细胞商业化的元年。瑞基奥仑赛在中国获批具有重大意义，一方面是这种革命性的疗法极大地满足了患者未被满足的医疗需求，为患者带来长期缓解、甚至是临床治愈的希望，真正让患者获益。另一方面，也意味着药明巨诺正式进入商业化阶段。”药明巨诺联合创始人、董事长兼首席执行官李怡平先生在接受药明康德内容团队专访时说。他还表示，将全球最好的细胞治疗产品带给中国患者，是药明巨诺创立之时的初心，也是至今未变的追求。瑞基奥仑赛获批上市，是他们兑现初心、造福中国病患的关键一步。未来，药明巨诺将在瑞基奥仑赛的基础上，继续推出更多突破性、世界高品质的细胞免疫疗法产品，惠及更多的患者。
▲药明巨诺联合创始人、董事长兼首席执行官李怡平先生作为一种全新的细胞活性药物，CAR-T细胞疗法是癌症治疗的革命性疗法之一。它通过基因工程改造患者自身的T细胞，让它们成为攻击癌症的有力武器。1989年，科学家Zelig Eshhar团队设计出了第一批CAR-T细胞，并在分子生物学和动物实验中获得验证，该研究成果曾在PNAS期刊上发表。但当时这种CAR-T在肿瘤治疗中效果并不显著。此后十余年，科学界针对CAR-T技术的研究，集中在如何改造T细胞，使其在面对肿瘤时能够发挥更大杀伤力，实现有效持久抗癌。例如2002年，纪念斯隆•凯特琳癌症中心的Michel Sadelain博士团队在CAR结构中加入CD28共刺激因子受体，发现可改善CAR-T免疫活性激活并提高作用持久性。之后，4-1BB等更多共刺激因子受体和信号陆续被发现，它们也能起到激活T细胞的作用。但相关临床数据仍十分有限。2011年，这一领域出现重要转机。这一年，宾夕法尼亚大学Carl June博士在《新英格兰医学杂志》发表论文，第一次揭示了CAR-T产品在慢性淋巴性白血病患者（CLL）中的显著疗效。这一研究迅速引起全球关注，此后大量基于CAR-T细胞的肿瘤治疗研究开始加快推进。六年后的2017年，全球首款CAR-T细胞疗法Kymriah获得美国FDA批准，同年第二款CAR-T细胞疗法也紧跟着获批上市。这是人类抗癌战役中的一个重大里程碑，这一年也被称为CAR-T疗法元年。之后，CAR-T细胞疗法的开发进入快车道。截至目前，FDA已批准五款CAR-T细胞治疗产品。就在今年2月，FDA批准百时美施贵宝（BMS）旗下Juno Therapeutics（巨诺医疗）开发的靶向CD19抗原的CAR-T细胞疗法Breyanzi（liso-cel）上市，用于治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。而由药明巨诺开发的瑞基奥仑赛注射液正是在巨诺医疗的CAR-T细胞工艺平台的基础上，为中国患者量身定制的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品。据悉，它在CAR结构上包含了4-1BB共刺激结构域，可增强T细胞的持久性，且具有更好的安全性；而且，它在中国患者群体中的临床疗效，已经在标准新药研究路径下开展的、中国大规模注册临床研究中得到证实。众所周知，CAR-T细胞疗法的本质是经工程化改造的“活性细胞”，与传统药物的研发和生产过程有着巨大不同，且彼时中国在这一领域尚属空白。作为中国首个以1类生物制品申报并获批的CAR-T产品，瑞基奥仑赛的研发无疑是一个充满挑战和未知的旅程。据李怡平先生介绍，自体CAR-T疗法是真正根据患者量身定制、个体化、精准治疗的创新疗法，每款产品的细胞均来源于患者自体，而非一致的细胞库。与可大批量生产的小分子及生物抗体类药物相比，自体CAR-T疗法是单人、单批次、单人回输的细胞治疗产品，具有高度的个性化与异质性，无论是在生产工艺、供应链管理、质量管理还是在临床应用方面，都面临一定挑战。如何迎难而上？据介绍，药明巨诺的团队深入研究了细胞治疗产品的生产工艺，并对这款产品进行精细化的工艺改进，包括利用混合生产工艺将CD8阳性和CD4阳性T细胞这两条生产线合并成一条、开发快速检测方法、寻找最佳生产条件等等，使其生产可靠性、重复性和稳定性得到改善。例如，在生产CAR-T产品时，细菌污染问题较为常见，而一部分是由操作错误引起。针对这个问题，药明巨诺研究人员将生产工艺设计成由一系列高度自动化并使用标准现成设备的独立操作（构建模块）组成，以大幅减少潜在的操作错误。同时，大部分操作被安排在完全密闭的容器中进行，且与容器的任何连接均使用无菌技术，确保流程线与环境完全隔离。这一风险被管控后，CAR-T产品的生产成功率得到大幅提高。再如，从T细胞分离到最后回输给患者，整个流程较长且复杂，大约需2-4周不等。为了提高效率，研究人员开发了6天快速检测放行方法，缩短了整个流程时间，也为患者治疗争取了更多时间。“在细胞治疗领域，产品取决于工艺。我们很幸运，能够站在巨人的肩膀上，吸取经验和教训来改进工艺策略，并且花了很多精力去尝试。事实证明，这种改进是成功的。从开始1期临床试验到现在，这款产品的生产工艺没有再改过。”李怡平先生说，“我们的经验是，欲速则不达。当你静下心来把一些关键的东西搞清楚以后，速度自然会提上来。”2017年12月，药明巨诺向NMPA递交了1类新药瑞基奥仑赛注射液治疗复发难治淋巴瘤和白血病的临床试验申请，并于2018年6月获得批准，成为中国境内首个获准临床的靶向CD19的CAR-T产品。接下来的三年时间里，在药明巨诺与临床机构的研究者的共同推进下，瑞基奥仑赛注射液的临床研究得以顺利推进，并很快在中国复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者中取得积极结果。大B细胞淋巴瘤是一种常见的恶性淋巴瘤，约40%的患者可能面临复发或对标准治疗无应答的局面，他们迫切需要创新疗法。2020年底，药明巨诺在第62届美国血液学会（ASH）年会上公布了瑞基奥仑赛注射液的关键性临床研究——RELIANCE试验的数据。截止2020年6月17日，在58例可评估有效性的患者中，瑞基奥仑赛治疗后的最佳客观缓解率为75.9%，最佳完全缓解率为51.7%；在59例接受治疗的患者中，≥3级细胞因子释放综合征（CRS）及神经毒性（NT）的发生率仅分别为5.1%及3.4%。“换句话说，原本即将失去生命的病人中，将近76%的人可以长期存活下来，一半以上的病人甚至可以完全治愈，恢复正常人的生活。这个数字在任何一种抗肿瘤治疗中都是变革性的改善。而且瑞基奥仑赛也展现了潜在更好的安全性。”李怡平先生说道。基于RELIANCE研究的结果，药明巨诺在2020年6月底递交了瑞基奥仑赛在中国的上市申请，并于今日获得NMPA的上市批准。总结过往，李怡平先生分享了自己的三条经验：第一，公司始终以质量和科学为基础，才能扎实地将项目往前推进；第二，执行力很重要，如果缺乏这一点，所有的美好愿望、策略、计划都是空的；第三，也是最重要的，就是坚持把病人放在第一位。而最令李怡平先生印象深刻的，是那些在临床试验中得到挽救的生命。“一些原本即将被癌症夺走生命的病人，其中有老师、音乐家、运动员，他们中很多人在接受CAR-T产品治疗后生存下来，并逐渐恢复正常生活。过去三年多我们开展临床试验的过程中，经历了很多事情，也碰到了很多困难，但我们都克服了。尤其看到那些重新鲜活的生命，看到患者出院之后重回篮球场上……，这是我们最感到欣慰的事情，这也是我们全部工作的终极意义。” 接下来，药明巨诺还在努力，为造福病患打通最后一公里路。个体化的CAR-T产品生产成本很高，而且其定制属性也限制了这类产品的使用。为了让更多的病患可以获得治疗机会，药明巨诺一方面在改进质控标准、完善供应链和信息化管理系统、建立商业化团队，以及对医院进行培训、认证等方面提前做了许多工作；另一方面也在寻找创新支付模式和其它合作途径，来提升患者的可负担性及产品可及性。“当不是每个病人都能用上你的产品时，你的工作是远远没有做完的。所以我们整个公司会围绕这个目标非常努力地去做。”李怡平先生说。第一个适应症获批之后，瑞基奥仑赛的故事远没有结束。目前，药明巨诺还在继续开发这款产品用于治疗多种其它血液肿瘤的适应症，包括滤泡淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、二线弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、成人及儿童或青少年急性淋巴细胞白血病（ALL）等。其中，倍诺达治疗复发或难治性滤泡淋巴瘤的申请，已于2020年9月被NMPA纳入突破性治疗品种。“接下来，我们会专注于把产品推广到三线、二线或更早线的治疗。患者越早使用CAR-T产品，其T细胞质量越好，细胞治疗的疗效也有望越好。”李怡平先生说。而在更加广阔且充满前景的细胞免疫治疗领域，药明巨诺也有着更加长远且扎实的布局。就在不久前，该公司第二款CAR-T产品已经在中国申报IND，即靶向BCMA的在研产品——JWCAR129，拟用于多发性骨髓瘤（MM）。另外，药明巨诺正在美国与合作方共同推进相关产品的临床研究，包括以AFP为靶点治疗肝细胞癌的TCRmT细胞产品，和以GPC3为靶点的新型T细胞疗法候选产品。同时，药明巨诺已启动“Nex-G”策略，以支持全新一代CAR-T细胞产品的生产工艺，以期在未来3~5年内降低生产成本，并争取让产品纳入医疗保险覆盖，从而让创新产品惠及更多患者。此外，药明巨诺还通过与Eureka公司、Acepodia公司、Lyell公司等达成合作，共同开发细胞治疗产品。“从宏观上来看，细胞治疗是继小分子、大分子之后一个大的治疗方向。而且，这种疗法打一针就有望痊愈，极大简化了癌症治疗方式。我相信，一旦CAR-T疗法在血液肿瘤二线或者实体肿瘤中实现突破，它将会成为许多癌症治疗的优选。下一步，药明巨诺还会继续引进一些新的平台技术，以开发下一代细胞治疗。我们也将在乳腺癌、肺癌、肝癌等实体瘤领域加大研发投入。”李怡平先生表示。注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考资料：
[1] Gross G , Waks T , Eshhar Z . Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1989, 86(24):10024-10028.[2] Living Medicines With Curative Intent: Small N’s Go Viral . Retrieved Nov 7，2017, from https://www.forbes.com/sites/brucebooth/2017/11/07/living-medicines-with-curative-intent-small-ns-go-viral/?sh=c352be72cbc6[3] 药明巨诺在第62届ASH年会上公布瑞基奥仑赛注射液关键性临床试验数据 . Retrieved Dec 7，2020, from https://mp.weixin.qq.com/s/MdRgPvqTZhm2T1oqiVdgKw版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。