The Innovation | 粪菌移植治疗肥胖，如何突破瓶颈？

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粪菌移植（FMT）通过重塑肠道菌群治愈疾病，在肥胖动物模型中减重效果明显，但临床试验中效果不佳，具体原因有待进一步探究。为揭示限制人体FMT减肥效果的关键因素，香港中文大学Prof. Siew C Ng团队近期开展了临床试验，结果表明FMT存在个体差异，增加FMT的频率不能提升减肥功效，而几种关键细菌和代谢物丰度的改变能够影响FMT的功效。试验结果为应对肥胖症的个性化微生物疗法奠定理论基础。

图1 图文摘要

先前关于粪菌移植（FMT）减重的临床试验主要采用每月一次或每周一次的干预频率。为探究增加FMT的干预频率是否能够提升减重效果，我们开展了一项临床试验。以一周5次的频率，进行为期四周的FMT，将偏瘦供体的粪菌移植到不同肥胖受体内，并随访至12周，监测体重、血糖、血脂和微生物结构及功能的动态变化（图2A）。结果表明，FMT的减重效果存在个体差异，通过增加FMT的干预频率无法提升临床疗效（图2B）。

图2 研究方案和临床结果

我们进一步研究FMT干预后肥胖患者肠道菌群的变化。数据显示来自同一供体的肠道菌群在不同受体中的定植率存在显著差异，且定植率与减重效果不具有明显的相关性，这表明FMT减轻肥胖的关键因素可能是源于某些特定细菌和功能恢复。通过响应者（有减重效果的肥胖患者）和非响应者（无减重效果的肥胖患者）的肠道菌群结构的对比，可以看出响应者的细菌Bifidobacterium bifidum和Alistipes onderdonki的丰度升高，表明这两个菌种的恢复可能与减重效果相关（图3）。

图3 肥胖患者在接受粪菌移植干预后粪便菌群的变化

小肠菌群可以调节宿主对膳食脂质的消化和吸收，在调节体重和胰岛素抵抗方面发挥重要作用。目前关于FMT治疗肥胖的研究大都基于粪便菌群，然而粪便菌群难以表征不同肠道区域菌群的真实变化。因此，我们收集肥胖患者小肠（十二指肠）和大肠（结肠）的活检样本，进而探究FMT的干预对肥胖患者小肠和大肠内菌群的影响。结果表明，FMT导致大肠菌群中拟杆菌属的相对丰度增加，然而小肠菌群结构保持相对稳定（图4）。FMT对小肠肠道菌群有限的调节能力可能是FMT治疗肥胖临床效果不佳的原因之一，因此建议未来使用FMT治疗肥胖时应考虑如何重塑小肠微生物群以增加临床疗效。此外，与粪便菌群结果一致，在粪菌移植后，响应者的大肠和小肠肠粘膜细菌Bifidobacterium bifidum和Alistipes onderdonki的丰度显著上升，进一步证实这两个菌种丰度的恢复可能与减重效果相关。

图4 肥胖患者在接受粪菌移植干预后十二指肠和结肠肠粘膜菌群的变化

此外，通过宏基因组和宏转录组学分析揭示了FMT对肠道菌群功能的影响，数据显示在响应者中，FMT提高了肠道细菌的磷酸泛酸的合成功能（图5），这表明肠道细菌磷酸泛酸的合成功能与减重效果正相关。

图5 肥胖患者在接受粪菌移植干预后肠道菌群功能的变化

进一步分析粪便样本的靶向代谢组，代谢物二十碳五烯酸（EPA）在粪便中的浓度与减重效果具有最强的正相关性（图6）。有趣的是，EPA的浓度与细菌Bifidobacterium bifidum的丰度呈正相关，说明Bifidobacterium bifidum可能影响粪便EPA的浓度从而影响减重效果，但其中的机制仍需进一步探究。

图6 接受粪菌移植干预后肥胖患者粪便样本中二十碳五烯酸（EPA）的变化

总结与展望

本文揭示了影响粪菌移植提升减重效果的关键因素，试验结果表明FMT存在个体间差异，通过增加粪菌移植频率无法提升减肥功效，而重塑小肠微生物群可能才是提高临床效果的关键，同时关键细菌Bifidobacterium bifidum和Alistipes onderdonkii及代谢物二十碳五烯酸（EPA）可能是决定粪菌移植减重效果的关键因素。可以预见，这些发现为开发针对肥胖的个性化微生物疗法奠定基础，也为未来减肥药物的研究提供了全新的方向和候选菌株。

责任编辑

张伦勇  哈尔滨工业大学

吴   奇  上海交通大学

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(22)00100-X

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第三卷第五期以Report发表的“Multi-omic analyses identify mucosa bacteria and fecal metabolites associated with weight loss after fecal microbiota transplantation” (投稿: 2022-04-21；接收: 2022-08-13；在线刊出: 2022-08-17)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100304

引用格式：Zhang F., Zuo T., Wan Y., et al. (2022). Multi-omic analyses identify mucosa bacteria and fecal metabolites associated with weight loss after fecal microbiota transplantation. The Innovation. 3(5),100304.

作者简介

黄秀娟(Siew Chien NG)，教授，现任香港中文大学医学院助理院长（发展）、医学与治疗学系教授、肠道菌群移植及研究中心副主任、香港科技园微生物群创新中心主任。主要研究方向包括炎症性肠病（IBD）和肠道微生物群，主要是开发微生物诊断标志物及治疗方法以用于诊断和治疗炎症性肠病、肥胖症和癌症。中国大湾区“十万母亲婴儿队列研究”项目发起人。在Nature Genetics、Nature Communications、Lancet等期刊发表SCI论文200余篇，申请发明专利数项。作为世界著名临床科学家，曾获多项国际奖项，包括David Todd爵士讲座奖、Sir Frances Avery Jones讲座奖、教育部自然科学一等奖、新兴领袖讲座奖等。

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