导 读

正确定位的尾部锚定蛋白（Tail Anchored protein, TA）在内质网和线粒体中发挥重要作用。近期研究报道了多条维持其特异性定位的分选和监测通路。本文对近年来发现的内质网和线粒体的TA蛋白的分选和监测机制进行综述，旨在挖掘尚待解决的关键科学问题，并为研究信号识别蛋白、分子伴侣、转运蛋白等如何共同维持TA蛋白的正确定位提供参考。

图1 图文摘要

TA蛋白在对应细胞器（如内质网或线粒体）的正确定位对其维持特异“身份”和行使其生理功能至关重要。TA蛋白的准确定位依赖于蛋白质特异分选机制，及细胞质和细胞器上清除错误定位蛋白质的监测机制。

众所周知，内质网和线粒体是细胞中具有重要功能的细胞器：内质网承担了细胞内的物质运输，线粒体则主要负责提供能量。内质网和线粒体上存在大量单次跨膜的尾部锚定（TA）蛋白，它们的跨膜区位于C末端，成熟蛋白质的大部分区域位于细胞质中。TA蛋白占所有膜蛋白的3%，在蛋白质分选、囊泡运输、细胞凋亡、酶促反应等生理过程中发挥重要功能，因此它们能被准确定位到内质网和线粒体上非常重要。近期研究报道了多条TA蛋白特异性分选定位的通路；同时，细胞质和细胞器上还存在能够将错误定位蛋白移除的监测机制。这些因素共同发挥作用，维持着TA蛋白特异而正确的定位。

在转运通路方面，研究发现多条通路可以将TA蛋白转运到内质网。其中，Get通路是报道最多、机制较清楚的一条。新合成的TA蛋白质首先通过分子伴侣Sgt2、Get3转运到内质网，再通过与内质网膜上的受体Get1、Get2结合从而正确定位到内质网膜上。此外，研究者们还发现分子伴侣复合物HSP40/HSC70、信号识别颗粒（SRP）、内质网膜复合体（EMC）、SND蛋白等介导的TA蛋白转运通路。然而对于线粒体上的TA蛋白，尚未发现相应的转运通路。在酵母中发现MIM复合物能帮助线粒体TA蛋白分选，但高等生物缺乏MIM，因此高等生物中TA蛋白被准确定位到线粒体的机制尚待挖掘。

在监测机制方面，胞质中的Bag6和Ubiquilins分别介导将滞留在细胞质中的TA蛋白清除。AAA-ATPase Msp1可以将错误定位到线粒体外膜的TA蛋白移除，最终使错误定位的TA蛋白质重新定位到内质网上，或通过内质网上的ERAD通路将其降解。近期发现，内质网上也有类似机制，ATPase ATP13A1能够将错误定位到内质网上的TA蛋白清除。

总结与展望

总之，TA蛋白能够特异定位到不同的细胞器，在生物过程中发挥重要功能。细胞在TA蛋白分选中和分选后都进化出了特殊的机制来确保它们的特异性定位。本文展示了TA蛋白特异性定位于内质网和线粒体的机制图，但还有许多关键科学问题尚需解答，例如哺乳动物中TA蛋白特异定位到线粒体的分选通路、ATP13A1特异性移除错误定位蛋白质的机制等。未来的研究若能阐明这些关键机制和通路，可以有助于我们更全面地理解TA蛋白的质量控制和稳态，并为其他功能蛋白的稳态研究提供参考。

责任编辑

李久凤   复旦大学

孟凡旺   McMaster University

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原文链接：https://www.the-innovation.org/article/doi/10.59717/j.xinn-life.2023.100013

本文内容来自The Innovation姊妹刊The Innovation Life第1卷第1期以Review发表的“Targeting and surveillance mechanisms for tail-anchored proteins” (投稿: 2023-03-15；接收: 2023-05-07；在线刊出: 2023-06-25)。

DOI: https://doi.org/10.59717/j.xinn-life.2023.100013

引用格式：Qin Q., Shen K., Wang X. (2023). Targeting and surveillance mechanisms for tail-anchored proteins. The Innovation Life 1(1), 100013.

作者简介

沈 康，美国斯坦福大学吴蔡神经科学研究所（Wu Tsai Neuroscience Institute）主任，弗兰克·李和卡罗尔·霍尔生物与病理学教授，霍华德·休斯医学研究所研究员。主要从事神经系统发育过程中极性的细胞内膜运输如何导致轴突和树突具有不同的形态和功能、神经元如何在细胞内协调突触组装和细胞外信号事件等基础细胞生物学问题的研究，先后在Science、Nature、Cell、Neuron等学术期刊发表了上百篇研究论文。

https://shenlab.stanford.edu/

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