导 读

人源化免疫系统小鼠模型，即将人的造血干细胞或者免疫细胞移植给高度免疫缺陷的小鼠而建立的模型，是研究人免疫系统应答特征的强有力的工具。通过人源化免疫系统小鼠模型探究呼吸道病毒感染后人肺部免疫应答的特点及调控机制，将为抗感染药物和治疗策略的研发提供理论依据。

图1 人源化免疫系统小鼠模型的肺部黏膜免疫应答

驻留在黏膜组织中的免疫细胞在维持组织稳态和抵御病原入侵中发挥重要作用。关于组织驻留免疫细胞特别是固有淋巴细胞的研究对于了解黏膜稳态及黏膜抗感染免疫的机制非常重要。然而，在体内研究人免疫细胞，特别是黏膜固有淋巴细胞（innate lymphoid cells，ILC）比较困难，且人类和模式动物在遗传背景和免疫系统上存在较大差异。因此，建立人源化免疫系统模型对于人的黏膜免疫研究有着重要意义。本研究通过构建能够产生黏膜免疫系统的人源化免疫系统小鼠模型，对肺部黏膜组织的人源免疫细胞功能进行了研究。

我们通过将人脐带血CD34⁺造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）移植到B-NDG IL7/IL15小鼠中，建立了人源化免疫系统小鼠模型，成功发育出T细胞、B细胞、NK细胞、DC细胞、单核细胞和ILC细胞等。流感病毒感染后，人源化小鼠肺部出现明显的人源免疫细胞浸润，表明重建的人源免疫细胞对流感感染产生了相应的免疫应答。

我们通过单细胞测序技术，对流感病毒感染前后的人源化免疫系统小鼠肺部的免疫细胞差异表达基因进行进一步分析，我们发现T细胞、NK细胞和髓系细胞等免疫细胞中干扰素诱导基因（interferon-induced genes，ISG）（如ISG15、IFI6、IFIT3、IFI44L、IFI35和HERC5）的表达明显上调。同时这些基因也显著富集到抗病毒应答、Ⅰ型干扰素的产生和炎症细胞因子的产生等信号通路，表明免疫细胞通过表达细胞因子和上调ISG，发挥抗病毒功能。我们进一步在流感病毒感染后的免疫细胞中鉴定了人特有表达的基因。其中，GNLY、GZMH、IL32和SAMD9等抗病毒蛋白相关基因在免疫细胞中的表达上调，可以提高其对病毒早期的抵抗能力。而编码金属硫蛋白的基因包括MT2A，MT1E和MT1X等，在CD4⁺ T和ILC1中上调，可能在调节免疫微环境过程中发挥作用。此外，NK细胞中KLRF1和NCR3的表达上调，ILC中FGFBP2，DDX60L和TMIGD2的表达上调，这些基因可能在调节人的固有免疫应答过程中起着关键作用。我们进一步通过体外实验验证了TMIGD2对于III型固有淋巴细胞（ILC3）功能的调节作用。

综上所述，我们通过移植脐带血来源的CD34⁺ HSC至B-NDG IL7/IL15小鼠中，成功构建了可以发育分化T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞、DC细胞和ILC细胞的人源化免疫系统小鼠模型。基于单细胞转录组测序，鉴定了流感病毒感染后肺部黏膜人源的免疫细胞应答和功能的动态变化，进一步筛选出人特有的免疫效应基因并对其做了功能验证。本研究提供了一种可以在体内研究人源免疫细胞尤其是黏膜固有淋巴细胞免疫应答的小鼠工具，对于探究呼吸道病毒感染后的人肺部免疫应答特点及调控机制有着重要参考意义。

总结与展望

人源化免疫系统小鼠模型对于研究造血干细胞来源的各种免疫细胞的发育分化，自身免疫疾病以及肿瘤和病原感染等疾病模型具有重要意义。本研究通过建立具有黏膜免疫应答的人源化免疫系统小鼠模型，对流感病毒感染的肺部免疫细胞应答的动态变化进行了分析，为人的黏膜免疫应答的研究提供了有力的研究工具和可靠的研究数据。目前人源化免疫系统小鼠模型仍有很多局限，需要从提高移植率、标准化分析方法和操作规范、减少宿主免疫排斥、促进淋巴结发育及黏膜免疫系统的发育和功能等方面进行进一步的优化，从而为研究人体免疫相关的基础研究和疾病治疗提供更好的工具模型。

责任编辑

林昶东   同济大学

魏彦杰   中国科学院深圳先进技术研究院

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原文链接：https://www.the-innovation.org/article/doi/10.59717/j.xinn-life.2023.100009

本文内容来自The Innovation姊妹刊The Innovation Life第1卷第1期以Report发表的“Pulmonary human immune responses in a humanized immune mouse model during influenza virus infection” (投稿: 2023-03-03；接收: 2023-05-23；在线刊出: 2023-06-15)。

DOI: https://doi.org/10.59717/j.xinn-life.2023.100009

引用格式：Ma J., Liu Z., Wang Y., et al. (2023). Pulmonary human immune responses in a humanized immune mouse model during influenza virus infection. The Innovation Life 1(1), 100009.

作者简介

王 硕，中国科学院微生物研究所研究员，中科院病原微生物与免疫学重点实验室黏膜免疫与疾病调控研究组课题组长，博士生导师。主要研究方向为肠道黏膜免疫淋巴细胞及共生菌群调控肠道稳态的作用机制以及呼吸道黏膜免疫系统抗感染机制。研究成果发表在Cell, Cell Host Microbe, Immunity, Cell Research, Nature Communications, EMBO J等杂志上。获国家自然科学基金优秀青年基金资助，入选中国科学院青年创新促进会优秀会员。

http://im.cas.cn/jgsz2018/yjtx/zgkxybywswymyxzdsys/202005/t20200513_5578985.html

赵 敏，中国科学院微生物研究所助理研究员，中科院病原微生物与免疫学重点实验室黏膜免疫与疾病调控研究组成员。主要研究方向为感染免疫和黏膜免疫研究。相关工作以第一作者发表在Nature Communications, Cell Reports, Frontiers in Immunology, EMBO J, Clinical Infectious Diseases等杂志。

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