脓毒症：临床如何判别组织低灌注
脓毒症：临床如何判别组织低灌注
脓毒症的定义为针对感染的宿主反应失调导致危及生命的器官功能障碍，是导致死亡的重要原因[1]。脓毒性休克是脓毒症的特殊类型，出现严重的循环障碍及细胞代谢异常，导致病死率大幅增加[1]。随着人口老龄化、侵入性医疗手段和免疫抑制剂的广泛应用，脓毒症的发病率不断增加，是临床工作中面临的重要问题之一。微循环功能障碍是导致脓毒症患者器官功能障碍和死亡的重要原因之一，早期识别组织低灌注，对于制定合理的血流动力学支持方案、防止不可逆的器官损伤至关重要。脓毒症患者是否存在组织低灌注可通过临床表现、血乳酸水平和组织氧供/氧耗(oxygen delivery/oxygen consumption, DO2/VO2)来进行临床判别。
一、临床表现
脓毒症过度的炎症反应使毛细血管通透性增加、血浆外渗，同时血管舒张使静脉系统容量增加，造成有效循环血容量不足，从而导致组织低灌注。血容量不足时患者表现为血压下降、脉搏细速。但血压在反映组织灌注时影响因素较多，包括脓毒症早期心输出量代偿性增加和脓毒症心功能受损等，前者使组织低灌注时血压仍维持正常，而后者则在组织灌注正常时仍可直接导致低血压，因此需结合患者具体情况综合分析。平均动脉压≥65 mmHg是维持组织器官灌注的有效驱动压，血压下降导致器官灌注不足，其中肾灌注不足出现少尿、脑灌注不足则出现意识障碍。组织低灌注时微循环在调节局部血液供应方面起重要作用，心脑肾的微循环在血压下降时发生血管舒张反应，使血流增加；而皮肤、骨骼肌和其他内脏微血管收缩，微循环血流减少。皮肤微循环血流减少临床容易观察到，表现为面色苍白、四肢湿冷、皮肤花斑以及毛细血管再充盈时间(capillary refill time, CRT)延长等。皮肤花斑和CRT对于临床判别组织低灌注价值较大，是简单实用的临床指标。
皮肤花斑是组织低灌注的体征之一，表现为斑片状青紫色的皮肤颜色改变，通常始于膝盖处皮肤。皮肤花斑在危重症患者中比较常见，其发生率占ICU患者的29%，脓毒性休克患者的49%[2]。出现皮肤花斑的患者病死率显著升高，达30%以上[2]。皮肤花斑评分(skin mottling score，SMS)是根据腿部花斑面积大小来评价的，面积越大评分越高，病死率也随之增加。具体评分标准为：0分，没有皮肤花斑；1分，膝盖中心位置小面积(硬币大小)的皮肤花斑；2分，皮肤花斑面积不超过膝盖的上缘；3分，花斑面积不超过大腿的中部；4分，花斑严重，面积未超过腹股沟；5分，花斑非常严重，其面积超出腹股沟以外[3]。
CRT是指施加压力导致远端毛细血管床(即甲床、膝盖)颜色变白后，恢复其颜色所需的时间。健康人CRT的正常上限为3.5 s，危重症患者的正常上限为5.0 s。脓毒症患者CRT超过5.0 s则为CRT延迟，提示存在组织低灌注，死亡风险显著增加[4]。
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二、血乳酸水平
脓毒症所致组织低灌注是导致组织细胞缺氧的重要原因，也是血乳酸升高的经典途径。血乳酸与病情严重程度相关，其水平越高反映患者病情越严重，预后越差[5]。因此，拯救脓毒症运动(surviving sepsis campaign，SSC)2016年更新的脓毒症和脓毒性休克治疗指南(SSC-2016)[6]指出，除急性器官功能障碍和低血压外，血乳酸升高也是组织低灌注的表现之一，同时，乳酸>2 mmol/L被列为脓毒性休克的临床诊断条件之一。另外，多项通过乳酸清除率来预测脓毒症患者临床转归的研究结果表明，以乳酸正常化为目标指导液体复苏可以显著降低脓毒症患者病死率。因此，SSC-2016建议在乳酸升高的脓毒症患者中，以乳酸正常化作为组织低灌注改善的目标，来指导液体复苏[6]。
虽然目前普遍认为高乳酸血症是组织低灌注的结果，但其实脓毒症时乳酸的形成与组织低灌注导致的组织缺氧并不完全相关[7]。血乳酸升高并不是由于组织缺氧或糖酵解，而是与应激反应导致的肾上腺素水平升高显著相关，此时乳酸成为代谢能量的来源，对于脓毒症患者是一种保护性反应。虽然血乳酸水平与脓毒症病情严重程度、患者临床转归具有相关性，但脓毒症患者中乳酸升高是不良反应还是保护性反应仍无定论，需要更多研究进行探索。此外，药物不良反应、毒素、酶缺陷、恶性肿瘤以及清除障碍等都会导致高乳酸血症。因此，血乳酸水平影响因素较多，其在评价是否存在组织低灌注时仍存在一定局限性。
三、组织DO2/VO2
DO2是单位时间由左心室向全身组织输送氧的总量，组织低灌注直接导致组织细胞DO2减少。VO2指单位时间内组织细胞实际消耗氧的量。正常情况下，DO2是VO2的3～4倍，所以随着DO2的下降，在相当大的范围内VO2保持稳定，称之为非氧供依赖性氧耗。当DO2低于氧需时，VO2随着DO2的下降而下降，称之为氧供依赖性氧耗。氧摄取率(oxygen extraction ratio，O2ER)是单位时间内组织细胞对氧的利用率，是组织利用氧能力的定量指标，O2ER＝VO2/DO2，正常情况下多为22%～30%。基于上述公式，当组织低灌注引起DO2下降时，氧摄取率会相应增加以进行代偿，因此氧摄取率增加是反映组织低灌注的指标之一。
混合静脉血氧饱和度(mixed-venous oxygen saturation，SvO2)正常为65%～75%，由于O2ER＝VO2/DO2≈1－SvO2/SaO2，当组织低灌注导致O2ER增加时，则SvO2下降。但SvO2的检测需要使用肺动脉漂浮导管，并发症增多且患者无显著获益，因此临床上常使用中心静脉血氧饱和度(central venous oxygen saturation, ScvO2)来代替SvO2。ScvO2比SvO2高至少5%，但二者变化趋势相同。使ScvO2≥70%或SvO2≥65%是早期目标导向性治疗(early goal-directed therapy, EGDT)的液体复苏目标之一，虽然近年来多项研究结果显示脓毒性休克患者并未因EGDT而获益，但EGDT带来的早期、充分液体复苏的理念早已深入人心，即使采用临床常规治疗方案时也有可能受其影响。因此，对于EGDT不应全盘否定，其对于脓毒症及脓毒性休克的规范化治疗影响深远。
组织细胞代谢消耗O2，产生CO2，因此CO2也可以反映氧代谢。CO2通过静脉血流清除，通过测定中心静脉-动脉二氧化碳分压差(central venous-to-arterial carbon dioxide partial pressure difference, Pcv-aCO2)可反映血流对CO2的清除能力，一般情况下其正常值≤6 mmHg。组织灌注不足时，静脉血流对CO2的清除能力下降，则Pcv-aCO2增加。脓毒症患者Pcv-aCO2 >6 mmHg时血乳酸显著升高、预后差，液体复苏后Pcv-aCO2降至正常范围者乳酸清除率最高、病死率最低[8]。在使用Pcv-aCO2判别是否存在组织低灌注时，需注意心功能的影响。根据Fick原理，Pv-aCO2与全身组织CO2的产生成正比，与心输出量呈反比，因此心输出量增加时，血流增加使静脉血二氧化碳难以积聚，此时即使存在组织低灌注Pcv-aCO2也是正常的。
在有氧代谢状态下，CO2的产生不应该多于O2的利用，但组织低灌注导致机体发生无氧代谢，则CO2的生成增多，此时静脉-动脉二氧化碳分压差/动脉-静脉氧含量差比值(venous arterial carbon dioxide difference to arterial venous oxygen content difference ratio，Pv-aCO2/Da-vO2)升高。目前一般认为Pv-aCO2/Da-vO2>1.4时提示组织低灌注，与患者预后不良相关，其预测价值优于O2ER、ScvO2和Pcv-aCO2[9]。
根据Haldane效应，在氧饱和度发生变化时，Pv-aCO2并不等于静脉-动脉二氧化碳含量差(venous arterial carbon dioxide content defference, Cv-aCO2)。因此，当ScvO2或SvO2比较低时，Cv-aCO2/Da-vO2比Pv-aCO2/Da-vO2更能反映组织DO2/VO2的平衡情况。脓毒症性休克患者Cv-aCO2/ Da-vO2>1反映机体存在无氧代谢，提示存在组织低灌注导致的DO2/VO2失衡，多元logistic回归分析表明其是患者28 d死亡的独立危险因素，并可能成为潜在的液体复苏目标[10]。
总之，脓毒症患者出现组织低灌注时具有一定的临床特征，需仔细地进行床旁观察，进一步可通过检测血乳酸水平和组织DO2/ VO2进行评价。早期识别组织低灌注对于及时充分的液体复苏、改善脓毒症患者临床转归具有重要意义。
参考文献(上下滑动可查阅更多内容)
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引用: 周庆涛. 脓毒症：临床如何判别组织低灌注 [J] . 中华结核和呼吸杂志,2018,41 (9): 680-682.
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