卟啉病相关肝脏表现的诊治
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摘要
卟啉病（porphyria）是血红素合成途径中任一种酶活性缺陷引起的代谢障碍性疾病［ 1 ］。血红素在细胞及线粒体内共经过8种酶催化生成（图1，详见二维码），合成过程受阻遏蛋白、铁离子、雄激素、造血生长因子等多种物质共同调节［ 2 , 3 , 4 ］，8种酶中任意一种酶的编码基因突变将导致酶活性缺乏或降低，使卟啉和/或其前体物质沉积在皮肤、肝脏、神经系统等部位，出现相应临床表现［ 5 ］，治疗目前以去除诱因、对症支持为原则。
根据发生突变的酶的种类，可将卟啉病分为迟发性卟啉病（porphyria cutanea tarda，PCT）、红细胞生成性原卟啉病（erythropoietic protoporphyria，EPP）等8种类型，基因突变多为杂合型突变，也可为复合杂合型、纯合型［ 3 ， 5 ］、基因联合变异［ 6 ］（表1，详见二维码）。卟啉病多为遗传性，但铅中毒、铁毒性、饮酒、丙型肝炎病毒（HCV）或人类免疫缺陷病毒（HIV）等非遗传基因亦可影响疾病易感性［ 5 ， 7 ］。
卟啉病的患病率在我国尚缺乏统计学数据，国内已有病例报告以急性间歇性卟啉病（acute intermittent porphyria，AIP）多见。欧洲报道的卟啉病患者以PCT最常见［ 8 ］，遗传性粪卟啉病，ALA脱水酶卟啉病、X-连锁原卟啉病（X-linked protoporphyria，XLP）及先天性红细胞生成性卟啉病（congenital erythropoietic porphyria ，CEP）罕见（<0.09/10万）［ 3 ］。而变异性卟啉病（variegate porphyria ，VP）在南美患病率为高，约0.32/10万［ 9 ］。
肝细胞是血红素的主要合成场所之一，故血红素合成过程异常可导致卟啉和/或其前体物质在肝脏沉积，导致肝损伤、胆汁淤积、胆管结石，重者可出现肝硬化，故卟啉病患者发生肝癌、胆管癌的风险较普通人群显著升高。因此，尽管卟啉病临床少见，但对不明原因肝损伤、肝硬化伴皮肤损伤或神经精神异常者，需鉴别是否为卟啉病，以免误诊或漏诊延误治疗。本文将对几种常见卟啉病的临床特点进行简要介绍，并重点关注其肝脏功能异常相关的临床特点。
一、迟发性皮肤型卟啉病
PCT是卟啉病中最常见的类型，按照是否存在尿卟啉原脱羧酶（uroporphyrinogen decarboxylase，UROD）的编码基因突变分为散发型（75%）和家族型（25%），散发型无突变，家族型存在杂合或纯合突变，患者酶活性缺失或降低至正常水平的20%以下时出现临床症状［ 10 ］。肝脏红细胞性卟啉病（hepatoerythropoietic porphyria，HEP）是家族型PCT的罕见严重类型，基因突变为纯合型或复杂杂合型，发病多在儿童期。
大部分PCT患者于40岁后发病，以皮肤和肝脏受累为主，前者表现为日照后暴露部位的痛性水疱，可出现瘢痕和色素沉着。实验室检查可见血卟啉升高（正常＜1.0 μg/dl），尿液中尿卟啉或七羧基卟啉升高，粪中异粪卟啉水平升高［ 4 ， 11 ］（表2，详见二维码），但尿中胆色素原又称卟胆原（porphobilinogen，PBG）正常，δ-氨基-r-酮戊酸（δ-aminolevulinic acid，ALA）正常或仅轻度升高（<正常上限的3倍）。血浆卟啉荧光分析在约620 nm出现特征性血浆荧光峰［ 12 ］，可用于与VP、EPP鉴别（荧光峰分别为626 nm、634 nm）。
PCT患者的肝功能异常多表现为食欲减退、腹胀、腹水等非特异性症状，肝脏生物化学指标异常以丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酶转氨酶（AST）升高为主，可伴胆管酶、胆红素升高。酒精、乙型肝炎病毒（HBV）、HIV、铁离子和雌激素等因素可使UROD酶活性进一步降低，致症状加重［ 4 ］。肝脏组织病理可见尿卟啉和七羧基卟啉在肝脏沉积，偏光显微镜下呈特征性的双折光内含物，伴不同程度铁沉积、脂肪变性、局灶性小叶坏死、门静脉周围纤维化等表现。病程长者可出现肝硬化、门静脉高压、肝癌或胆管癌。来自挪威的一项包括2000—2016年间所有540万居民在内的队列研究发现，612例PCT患者和普通人群相比，其肝癌风险增加20倍、胆囊癌及胆管癌的风险增加7倍［ 13 ］。
治疗上需避免阳光直晒、烟酒等诱因，消除铁过载、HBV/HCV感染等促发因素［ 14 ］，小剂量羟氯喹可提升酶活性至95%，并促进卟啉前体物从肝脏排出［ 15 , 16 , 17 ］，口服铁螯合剂、维生素E、沙利度胺等则效果较弱。
二、红细胞生成性原卟啉病和X-连锁原卟啉病
EPP是常染色体隐性遗传病，由亚铁螯合酶（FECH酶）的编码基因突变所致，原卟啉Ⅸ在骨髓及红细胞、肝脏、皮肤中沉积至组织损伤，经胆汁排泄可引起胆色素结石。XLP是红细胞特异性δ-氨基-r-酮戊酸合成酶2（δ-aminolevulinic acid ALA-synthese 2，ALAS2）基因突变导致，与EPP具有相似的临床表现和生物化学特点。
临床表现以光敏性皮损、肝脏损伤为主，伴铁缺乏、小细胞性贫血等［ 12 ］，偶可见胃肠自主神经功能紊乱如呕吐、便秘等。光敏性皮损多于童年早期或婴儿期首发，表现为阳光暴露后数分钟出现非水疱性痛性皮损，伴红肿、瘙痒，可逐渐出现瘢痕、色素沉着、皮肤蜡样增厚、口周放射性萎缩、掌部角化等［ 18 , 19 ］。实验室检查可见红细胞及血浆内原卟啉水平升高（300～4 000 μg/dl）［ 20 ］，但EPP患者原卟啉比例>85％，XLP患者锌-原卟啉比例>15％。由于原卟啉经胆管排泄，故粪便中可检出原卟啉Ⅸ。血浆卟啉荧光分析可见荧光显微镜下峰值接近634 nm。
EPP患者较常见合并肝脏损伤［ 2 ， 21 , 22 ］。原卟啉性肝病可表现为急性或快速进展性胆汁淤积性肝病，出现右上腹痛、恶心、呕吐、黄疸等，需与急性胆囊/胆管炎鉴别。肝脏组织病理HE染色光镜下可见双折光性褐色物质沉积在门静脉汇管区，偏振光下呈现特征性马耳他十字（Maltese Crosses）［ 23 ］。约23%的患者可发生含卟啉原的胆结石，重者可出现细胞坏死、肝门和门静脉周围纤维化、胆汁淤积和肝硬化等表现。皮肤活检可见真皮上层和乳头层血管壁及周围的无定形玻璃样嗜酸性物质沉积（PAS阳性和耐淀粉酶）［ 24 ］。
治疗：（1）肝损伤的治疗：卟啉吸收剂（考来烯胺、活性炭等）可促进卟啉从粪便中排出，改善肝脏炎症损伤；造血干细胞移植可使EPP患者酶活性提升至85%［ 25 ］；肝移植或可在短期内取得效果，但无法改变基因缺陷。（2）光防护：氧化锌或氧化钛膏可起到一定防护作用［ 3 ］；β-胡萝卜素、α-黑素肽有助于提高对阳光的耐受力［ 26 , 27 , 28 , 29 , 30 ］。（3）其他：XLP患者可行铁替代治疗，但轻度铁缺乏可缓解EPP患者症状。基因治疗如反义寡核苷酸可防止FECH mRNA的异常剪接、提高FECH酶活性［ 31 ］，是目前临床研究的新方向。
三、先天性红细胞生成性卟啉病
CEP是常染色体隐性遗传病，由UROS基因变异所致［ 32 ］，患者以婴幼儿、儿童为主。卟啉广泛沉积于成熟红细胞、尿液、粪便、牙齿、骨骼、肝脏等，可出现“吸血鬼”面容。
临床表现以光敏性皮损、慢性溶血、脾功能亢进、红棕色牙齿为主，可见红色尿，偶可见骨髓增生伴骨质丢失、双眼炎症反应等［ 33 , 34 , 35 , 36 ］。一项来自英国、美国、瑞士、德国包括29例患者的队列研究提示：贫血、肝功能异常、脾大的发生率分别为62%、38%、38%［ 37 ］。患者血浆卟啉水平常高于正常水平上限40～50倍，尿及粪便中的尿卟啉、粪卟啉均明显升高。
肝脏损伤可表现为腹胀、食欲减退、转氨酶升高等，巴黎一项针对1994—2016年间在某医院经造血干细胞移植治疗CEP患者的研究显示［ 38 ］，已获得的4例肝活检标本中，小叶中心纤维化是所有患者的主要特征，可伴中到重度弥漫性肝窦纤维化、门静脉纤维化，肝细胞不同程度的气球样变性，胞质内可见PAS阳性纤维束。偏光显微镜下，可见弥漫的双折光性结晶卟啉沉淀物，呈典型的马耳他十字形。HES染色可见大导管细胞质中的卟啉棕色色素。汇管区多表现为轻度非特异性淋巴细胞浸润性炎症，所有病例未观察到胆红素滞留。
治疗上，异基因造血干细胞移植是目前最有效的治疗方法［ 39 ］；避免阳光照射、补充维生素D，可一定程度缓解皮损［ 40 ］。
四、急性肝卟啉病
AHPs常于青春期后发作，临床以定位不明的腹痛和神经精神症状为主要表现，少数可出现肝损伤。腹痛以绞痛多见，可伴胸背放射痛，进行性加重并持续数天不等，部分伴自主神经症状（心动过速、高血压、低热出汗等）［ 2 , 3 ］。神经精神症状可表现为感觉减退、肌无力、定向力障碍、癫痫、可逆性后部脑病综合征等，重者可出现呼吸骤停。急性发作前常有行为改变、焦虑、失眠、坐立不安等。合并肝损伤者可出现肝酶、胆管酶或胆红素升高。
AIP、VP和遗传性粪卟啉病患者实验室检查可见尿中ALA和PBG 4倍及以上升高，急性发作时PBG可达20～200 mg/L［ 7 ］。ADP患者表现为ALA≥10倍正常水平，PBG正常或仅轻度升高。若尿液未进行肌酐标准化，单次尿检亦可出现假阴性［ 41 ］。基因检测可做出分型诊断。AHPs的治疗以去除诱因、对症支持为主，血红素补充治疗对大部分患者有效，但国内尚缺乏相关证据，处于临床试验阶段的Givosiran有望防治急性发作［ 42 , 43 ］（表3，详见二维码）。
AHPs患者的肝损伤较皮肤型卟啉病患者少见，但瑞典一项包括62例AIP患者随访15年的研究显示，年龄＞50岁的AIP基因携带者的肝癌年发病率为0.8%［ 44 ］；法国一项包括650例患者随访7年的研究表明，AHPs肝癌发生率是非卟啉病患者的36倍［ 45 , 46 ］。仍建议AHPs患者加强原发性肝癌的监测。
五、小结
卟啉病是血红素合成途径中酶活性缺乏致卟啉和/或其前体物质浓度升高，在局部组织中积聚并引起细胞损伤的一类代谢性疾病，主要受累系统包括皮肤、肝脏、神经系统，可出现腹痛、溶血、神经精神症状等。
卟啉病患者的肝损伤可表现为食欲减退、腹胀、腹水、黄疸等，EPP患者较易出现胆汁淤积、胆结石。实验室检查可见肝酶、胆管酶或胆红素升高，其中PCT、CEP患者以ALT、AST升高为主，EPP患者多合并胆红素升高。肝脏病理可见局灶性细胞坏死、纤维化、脂肪变性等非特异性炎症，PCT、EPP、CEP可见特征性双折射卟啉沉淀物结晶，后两者多为弥漫性，呈典型马耳他十字，CEP患者多以小叶中心纤维化为特征，少见胆红素滞留。
卟啉病的诊断可通过检测卟啉和/或其前体物质在血、尿、粪或红细胞内的异常浓度及异常种类进行诊断，基因检测等可用于明确诊断，治疗上主要以避免诱因、对症支持为主，异基因造血干细胞移植可有效提高酶活性，减轻组织损伤。
由于卟啉病患病率较低，症状可累及多系统且临床缺乏特异性表现，易误诊而延误治疗，故对于不明原因出现皮肤损害、肝功能异常、神经精神异常、腹痛等症状的患者，应考虑卟啉病可能，尤其对于常规实验室检查未能明确病因的肝功能异常患者更需重视，早期诊断及治疗可改善预后，缓解后仍需定期随访监测，以期早期发现肝硬化、肝癌、胆管癌等合并症。
引用：李嘉雯,张驰,吴朝,等. 卟啉病相关肝脏表现的诊治进展[J]. 中华肝脏病杂志,2022,30:(06)：663-666.
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