疼痛靶标丨NGF单抗重新再出发

尽管是动物用药，但这也是NGF单抗的首次成功。

首当其冲的是Tanezumab，Tanezumab最初由Rinat Neurosciences开发， 2006年该公司被辉瑞收购，2013年礼来与辉瑞就该药物达成18亿美元的共同开发合作协议。

Tanezumab的研发历程一波三折，最后还是没能克服安全性问题，最终折戟成沙倒在FDA的上市批准前。首先，2010年Tanezumab在临床试验中暴露出严重的安全性问题，导致FDA在其后一段时间内叫停了所有抗NGF抗体的临床试验。在重新审查安全数据后，FDA又全面开放了该类药物的临床试验。

2012年，FDA专家委员会支持Tanezumab重启临床。2013年底，Tranezumab又因为在临床前模型中发现可能对交感神经元损伤的副作用而被再次暂停；后来证实Tanezumab对交感神经元的影响是可逆的。2015年，辉瑞和礼来再次对Tanezumab用于骨关节炎疼痛治疗发起了临床Ⅲ期试验。2019年，Taznezumab的III期临床获得成功，不过速进行性骨关节炎（RPOA）的副作用备受关注。

2020年3月，FDA受理了Tanezumab治疗中度至中度骨关节炎引起慢性疼痛的上市申请；2021年3月，FDA专家委员会以19票反对、1票赞成的结果拒绝建议批准Tanezumab。

随后，被认为是NGF单抗接力棒的Fasinumab（再生元）也在安全性问题上遇到了挑战。2018年5月，根据数据监测委员会的建议（该委员会评估了试验中骨关节炎治疗方案的风险/效益，得出概况后建议暂停试验），再生元停止了Fasinumab用于骨关节炎疼痛治疗的高剂量组的临床III期试验；然而2020年10月，II期临床中期分析发现1例晚期骨关节炎患者接受Fasinumab治疗后出现了关节病。FDA随后要求再生元停止Fasinumab的临床试验，并调整试验方案。

此外，强生此前也进行了NGF抗体项目的开发，但是在做了4个III期临床后，选择放弃了该项目。

目前，临床上用于止痛的药物主要有两大类，分别是非甾体抗炎药(NSAIDs)和阿片类镇痛药。

非甾体抗炎药通过抑制人体内的环氧化酶活性，从而抑制前列腺素等炎症介质的释放产生外周性镇痛作用，虽然不具有成瘾性，但是镇痛作用弱。主要用于钝痛如：对乙酰氨基酚用于牙痛，头痛，肌肉痛，关节痛等；当使用NSAIDs类药物到最大剂量时疼痛仍然无法得到满意缓解，则换用阿片类药物。

阿片类药物通过促进内阿片肽神经元释放脑啡肽，激动阿片受体，抑制前膜钙通道，减少Ca2+的内流，同时激动阿片受体，开放钾通道，促进K+外流，使神经细胞膜超极化阻止痛觉冲动的传导，达到镇痛目的。镇痛作用强，主要用于剧痛如：癌痛晚期时镇痛。但是极具成瘾性。

同时，在美国阿片止痛药滥用已经到了影响人均寿命的程度、市场急需新型止痛药。

尽管NGF抗体遭受了两次重大挫折，但是基于NGF靶点兼具镇痛及抗肿瘤的作用，其开发用于疼痛以及癌症疼痛的大分子药物的潜力很大。因此，尽管NGF靶向治疗药物的开发道路扑所迷离，但其仍是国内外许多药企重点关注的项目之一，目前已有多个产品处于临床研究阶段。

算上康方生物，目前，国内已经有四家企业的NGF抗体获得NMPA的临床批件，包括达石药业的DS002、未名生物的SMR7694、苑东生物子公司成都优洛生物的EP-9001A和康方生物的AK115。

总之，NGF抗体研发之路还在继续，我们期待接下来的临床数据。