针尖行走的治疗之路，CAR-T治疗实体瘤又报告两起死亡不良事件
昨日（2022年3月1日），我国首款国产CAR-T疗法成功出海，传奇生物的CARVYKTI®（Cilta-cel，西达基奥仑赛）终于获得FDA批准上市，成为全球第二款BCMA-CAR-T疗法。
欣喜之余，CAR-T进军实体瘤领域再次遭遇打击。昨日,来自Celyad Oncology公司的一款同种异体CAR-T疗法CYAD-101-002的Ⅰb期临床试验收到了两起死亡案例报告，Atara决定自愿暂停临床试验。
CYAD-101是Atara一款非基因编辑的同种异体CAR-T候选药物，主要被评估和FOLFOX化疗联用，用于治疗难治性/转移性结直肠癌（mCRC）。
相比CAR-T在血液肿瘤取得的成就，多年来针对实体瘤的CAR-T疗法开发仍鲜有进展，疗效不尽如人意。CAR-T在实体瘤中所面临的肿瘤抗原异质性 、CAR-T细胞的归巢障碍、肿瘤微环境 (TME) 抑制等依然制约着CAR-T在实体瘤的进展。
2019年，在诺华宣布放弃内部开发实体瘤的CAR-T之后。瑞伏医疗健康基金创始主管合伙人、凯鹏华盈中国管理合伙人黄瑞瑨抛出一个问题，CAR-T从技术提出到实现首个产品上市花费了差不多35年的时间，那么在实体瘤上实现突破又要花多少年呢？
几年过去了，对于这个问题整个行业目前仍然没有办法给出答案。目前大部分的实体瘤CAR-T在研产品都还停留在早期开发阶段。随着越来越多的临床试验开始尝试将CAR-T细胞疗法用于实体瘤，未知的安全性隐患开始浮出水面。
2020年8月18日，一位接受Poseida Therapeutics公司的靶向PSMA的自体CAR-T疗法P-PSMA-101的转移性去势抵抗性前列腺癌患者死于肝衰竭，这被认为可能与P-PSMA-101有关，目前I期临床试验已被搁置。8个月前（2021年6月），Carl June教授作为创始人的Tmunity公司治疗前列腺癌自体PSMA-CAR-T疗法TmPSMA 01 CAR-T报告了2例患者死亡案例，公司因此不得不宣布停止该项试验。
上周（2022年2月20日），Atara Biotherapeutic的靶向间皮素的自体CAR-T疗法ATA2271报告了一例患者死亡的严重不良事件(SAEs)，目前公司也已自愿暂停患者招募。
针尖行走的治疗之路事实上，这些“出事”候选产品还反映了CAR-T治疗实体瘤一个主要突出问题，即对治疗强度的合理把控。Tmunity的TmPSMA 01 CAR-T在报告了患者死亡前显示诱发了患者显著的临床反应。Atara Biotherapeutic的靶向间皮素的自体CAR-T疗法亦是显示了有希望的生存数据，但同时也导致了患者死亡。因此，一方面，如何做到既不能太高引发严重的副作用，而又不致于太低而使治疗无效似乎成为了CAR-T真正被应用于实体瘤临床治疗的关键。CAR-T细胞疗法的应用改变了血液瘤患者治疗图景，但将这项技术在向实体瘤的临床治疗转化中仍面临着难以预料的潜在安全风险。为使CAR⁃T疗法也能应用于实体瘤的治疗，学术界还是临床界都在寻找新途径，如为CAR-T装上安全开关，CAR设计中引入新的共刺激域、细胞因子元件、调控负反馈因子、联合其他药物等各种优化改造尝试正在进行中，不过这些尝试大多数都处于初期阶段，尚未转化为实质性的临床益处。实体瘤的CAR-T疗法开发前路仍未可知。
两位患者死亡，CAR-T实体瘤方面又遇新阻碍
https://endpts.com/in-latest-setback-for-solid-tumor-car-t-celyad-pauses-trial-following-two-patient-deaths/
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/piis
https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00353-3
https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/11/11/2748/666400/A-Phase-I-Trial-of-Regional-Mesothelin-Targeted
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