今日Nature领衔，多篇好文聚焦肠脑轴研究前沿 | 热心肠日报
今天是第2388期日报。
Nature：不爱运动？新的肠脑轴机制被揭示
Nature[IF:69.504]
① 在小鼠中发现一种肠-脑轴机制，其通过在运动中增强多巴胺信号来提升运动表现；② 机制上，肠菌代谢物脂肪酸酰胺通过结合内源性大麻素受体CB1，刺激支配肠道的TRPV1+感觉神经元活动，从而促进运动引起的纹状体单胺氧化酶（MAO，降解多巴胺的酶）水平降低，增强运动诱导的纹状体多巴胺信号；③ 对该肠脑轴途径的刺激可以提高小鼠运动表现，而削除肠道菌群、抑制外周的内源性大麻素受体、切断脊髓传入神经元或阻断多巴胺则会削弱运动能力。
A microbiome-dependent gut–brain pathway regulates motivation for exercise
12-14, doi: 10.1038/s41586-022-05525-z
【主编评语】运动对保持身体健康具有重要意义。运动的动力（或者说动机、意愿）是驱使人们坚持体育锻炼的重要因素之一。Nature最新发表了来自美国宾州大学医学院Christoph Thaiss团队的研究，通过对多种遗传背景和菌群组成多样化的小鼠的大规模分析，发现了一种依赖于肠道菌群的、由特定代谢产物触发的调控运动动机和运动表现的肠-脑轴机制。该研究表明，由肠道菌群产生的激活感觉神经元的特定分子能通过肠-脑轴神经环路，刺激大脑中与运动相关的奖赏机制，从而增强小鼠长时间运动的动机和表现。这说明，个体的运动意愿和动机并不完全取决于大脑，而是在一定程度上受到肠道菌群的调控。（@mildbreeze）
Nature Reviews：2022年肠脑轴研究的三大进展（年度回顾）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]
① 小鼠的神经元记录和成像显示，由迷走神经介导的从肠至脑的神经通路参与传递肠内的渗透压变化信息，并介导口渴的感受；② 果蝇研究表明，特定营养素（蛋白质）的摄入通过促进肠内分泌细胞释放神经肽DH31，经内分泌途径改变大脑神经活动，引起从进食向求偶行为的转变；③ 人肠道病毒组分析表明，特定的肠道噬菌体能影响特定肠道细菌的丰度，与认知功能的变化相关。
The many means of conversation between the brain and the gut
12-14, doi: 10.1038/s41575-022-00725-4
【主编评语】肠道与大脑之间的交流和互作存在多种途径，Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology最新发表的年度回顾文章，对2022年该领域中的3项重要研究进展进行了介绍，涉及了迷走神经通路（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1073955547）、内分泌因子（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1040979576）和肠道病毒组的作用（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1040601019）。（@mildbreeze）
Nature子刊：干预肠道菌群治疗抑郁症或需考虑种族因素
Nature Communications[IF:17.694]
① 纳入HELIUS队列中6个种族（荷兰人、南亚苏里南人、非洲苏里南人、加纳人、土耳其人和摩洛哥人），共3211人，分析肠道菌群与抑郁症状的关系；② 肠道菌群多样性（α多样性和β多样性）可预测抑郁症状水平，且该关联在不同种族间无差异；③ β多样性可解释抑郁症症状的29%-18%种族差异；④ 鉴定出多个与抑郁症状相关的菌属（如布劳特氏菌属），主要属于克里斯滕森菌科、毛螺菌科和瘤胃球菌科；⑤ 肠道菌群的种族差异可部分解释抑郁症的平行差异。
The gut microbiota and depressive symptoms across ethnic groups
12-06, doi: 10.1038/s41467-022-34504-1
【主编评语】肠道菌群被认为在抑郁障碍中发挥作用，或可用于干预治疗。但是，不同种族群体的菌群和抑郁症状水平差异很大。因此，任何针对菌群的抑郁症干预都需要了解不同种族的菌群-抑郁症相关性。Nature Communications近期发表的文章，对生活在同一地区的6个种族的人群进行分析，发现肠道菌群多样性与抑郁症水平相关，且这种关联在不同种族群体中普遍存在。同时，肠道菌群的种族差异可能部分解释抑郁症的平行差异。（@章台柳）
Nature子刊：肠道菌群或影响抑郁症
Nature Communications[IF:17.694]
① 纳入发现（n=1054）和验证队列（n=1539），鉴定出抑郁症状相关的13个菌群类群，α多样性与抑郁症负相关；② 抑郁症更严重，Sellimonas菌属、埃格特菌属、 Lachnoclostridium菌属和Hungatella菌属更丰富；③ 而罕见小球菌属、粪球菌属、瘤胃球菌（UCG002、UCG003和UCG005菌属）、 毛螺菌UCG001菌属、凸腹真杆菌、高氏瘤胃球菌组，及瘤胃球菌科家族耗尽；④ 这些菌群参与抑郁症的关键神经递质——谷氨酸、丁酸、5-羟色胺和γ-氨基丁酸的合成。
Gut microbiome-wide association study of depressive symptoms
12-06, doi: 10.1038/s41467-022-34502-3
【主编评语】Nature Communications近期发表的文章，研究显示肠道菌群的组成或在抑郁症中发挥关键作用。（@章台柳）
东南大学：睡不好容易痴呆，和肠菌失调有关？
Brain Behavior and Immunity[IF:19.227]
① 慢性睡眠剥夺（SD）诱导小鼠存在肠菌失调，激活肠道和大脑的NLRP3炎性小体，会破坏肠道/血脑屏障，损害认知功能；② 移植“SD菌群”几乎可以模拟所有慢性睡眠剥夺引起的病理和行为变化；③ 敲除小鼠NLRP3基因，SD剥夺引起的行为和病理异常均可得到改善，下调海马区NLRP3可抑制神经炎症，改善SD引起的突触损伤和认知障碍；④ 在慢性SD小鼠中，下调肠道中NLRP3表达可保护肠道屏障，降低血液炎性因子水平，下调大脑中NLRP3表达，改善认知功能。
Intestinal dysbiosis mediates cognitive impairment via the intestine and brain NLRP3 inflammasome activation in chronic sleep deprivation
11-24, doi: 10.1016/j.bbi.2022.11.013
【主编评语】良好的睡眠有利于人体保持最佳的认知功能，包括决策、注意力、学习和各种类型的记忆。大量的动物和临床研究发现睡眠障碍会导致认知障碍，并可能增加患阿尔茨海默病的风险。近日，东南大学附属中大医院任庆国及团队在Brain Behavior and Immunity上发表最新研究，通过动物实验发现，慢性睡眠剥夺引起的肠道菌群失调通过肠道、脑部NLRP3炎症小体激活，进一步导致认知障碍的潜在机理，为未来通过靶向肠道菌群干预潜在的痴呆奠定了新基础。（@九卿臣）
肠道菌群+社会刺激=调节可卡因奖赏
Brain Behavior and Immunity[IF:19.227]
① 利用非吸收的抗生素混合物删除肠道菌群，导致小鼠的液体摄入显著减少，结肠长度、盲肠重量增加，脾脏重量减轻；② 抗生素减少小鼠回肠的促炎性细胞因子产生，减轻肠道炎症；③ 肠道菌群的删除导致小鼠对药物的奖赏反应减弱，对社会刺激的奖赏反应增强，但与伴随的免疫变化无关；④ 积极的社会刺激与删除肠道菌群组合联用，会减弱小鼠对可卡因的奖赏反应。
The gut microbiota alone and in combination with a social stimulus regulates cocaine reward in the mouse
10-28, doi: 10.1016/j.bbi.2022.10.020
【主编评语】研究表明，肠道菌群组成的变化与成瘾有关。动物研究证实了奖励和社会过程之间的联系，这可能被肠道菌群影响，从而调控不同动物物种的神经发育和社会行为规划。然而，在药物奖励的背景下，微生物群和社会奖励过程之间是否存在相互作用仍不清楚。Brain Behavior and Immunity近期发表的文章，发现靶向调节肠道菌群和加强社会行为的双管齐下可显著改变可卡因的影响，或可用于减少毒品使用危害。（@章台柳）
肠道菌群或参与PTSD易感性的形成
Brain Behavior and Immunity[IF:19.227]
① 通过前期开发的基于觉醒的个体筛选模型用于筛选TE小鼠中PTSD易感和弹性小鼠；② 与对照组相比，易感小鼠在创伤前后的粪便肠道菌群β多样性显著异常，且创伤也显著影响β多样性，弹性小鼠菌群波动性较低；③ 创伤使易感小鼠菌群发生显著变化，肠脑及肠道代谢相关功能在两组小鼠间差异显著；④ 易感小鼠前额叶皮层中发现高水平的对甲酚、多巴胺和DOPAC，以及多巴胺D3受体有害表达增加；⑤ 弹性小鼠前额叶皮层中观察到髓鞘形成相关的弹性机制。
Gut microbiota alterations promote traumatic stress susceptibility associated with p-cresol-induced dopaminergic dysfunctions
11-15, doi: 10.1016/j.bbi.2022.11.004
【主编评语】这是发表在Brain Behavior and Immunity上的一份工作。作者基于前期开发的基于觉醒的个体筛选模型（AIS）对TE小鼠经历创伤后的不同表现进行筛选，获得了创伤后应激（PTSD）易感和弹性小鼠。对其进行宏基因组测序分析发现，易感小鼠本身的菌群β多样性在创伤前后都表现出与对照显著不同，同时创伤显著改变了易感小鼠的菌群组成，功能分析发现易感小鼠和弹性小鼠菌群功能变化主要集中在肠脑和肠道代谢，对大脑内代谢物检测发现了易感小鼠对甲酚、多巴胺和DOPAC的异常高水平，而弹性小鼠则存在独特的髓鞘形成相关的弹性机制。该工作揭示了TE小鼠中与菌群相关的PTSD反应，同时暗示了菌群似乎通过介导对甲酚诱导的多巴胺能功能障碍来介导这种PTSD易感。（@Johnson）
住院治疗后神经性厌食症患者肠道菌群与对照组仍有差异
Gut Microbes[IF:9.434]
① 分析两处饮食障碍机构中93名神经性厌食症患者（AN）在临床治疗前后与98名非进食障碍对照组（non-ED）的肠道菌群；② AN经临床治疗后体重明显增加，但出院时平均体重仍显著低于non-ED；③ 基于鸟枪法宏基因组分析，AN与non-ED间α-多样性存在显著差异，AN代谢通路的香农指数经临床治疗后显著增加但仍低于non-ED；④ AN具有较多的发酵通路及较低的降解碳水化合物通路，经临床治疗后，一些代谢过程得到恢复，但不能完全恢复至与non-ED相似。
Reproducible changes in the anorexia nervosa gut microbiota following inpatient therapy remain distinct from non-eating disorder controls
11-18, doi: 10.1080/19490976.2022.2143217
【主编评语】Gut Microbes近期发表的文章，对神经性厌食症患者（AN）在临床治疗前后的肠道菌群进行绘制，发现治疗后患者肠道菌群的代谢通路得到恢复，但与非进食障碍对照比较，还是具有差异。由于肠道微生物群会影响营养代谢，研究强调了AN患者体内复杂的肠道菌群是住院治疗后需要进一步关注的因素。同时，这项研究或为开发精确营养方法提供了参考，以帮助缓解康复障碍。（@章台柳）
增强特定脑区的抗氧化能力或有助提高做事动力
eLife[IF:8.713]
① 成年男性大脑伏隔核（NuAc）中的高谷胱甘肽（GSH）水平，与基于努力的金钱激励任务中表现更好、稳定有关；② 雄性大鼠进行蔗糖奖赏操作性条件反射任务实验，NuAc中GSH水平更高的大鼠具有更积极的动机性表现；③ 向大鼠NuAc内注射GSH合成抑制剂可降低GSH水平，并损害大鼠在上述实验中获取奖励的动机；④ 口服GSH前体N-乙酰半胱氨酸可提高大鼠NuAc的GSH水平，并以表达多巴胺受体的中棘神经元依赖的方式改善大鼠在奖赏实验中的动机表现。
Glutathione in the nucleus accumbens regulates motivation to exert reward-incentivized effort
11-08, doi: 10.7554/eLife.77791
【主编评语】动机（motivation）指动物受驱动去寻找奖励的过程，与活动奖励后的愉悦一同驱动了动物坚持做某件事。靠近大脑底部的伏隔核（nucleus accumbens，NuAc）是脑中调节动机的关键部位，在奖赏、快乐、恐惧等活动中起重要作用。NuAc功能的改变与抑郁症等涉及动机缺陷的精神疾病相关。瑞士洛桑联邦理工学院的Carmen Sandi团队近日在eLife发表最新研究文章，发现NuAc中的抗氧化剂谷胱甘肽水平与人及大鼠的动机行为密切相关，高谷胱甘肽水平可以促进为获得奖赏而辅助更多努力，并指出提高NuAc的抗氧化水平或是增强动机的可行途径（@芥末）
田烨团队Cell子刊：线虫两个感觉神经元可通过GPCR信号协调线粒体应激反应
Developmental Cell[IF:13.417]
① 通过荧光定位、转基因回补等技术将G蛋白偶联受体（GPCR）SRZ-75功能定位在线虫头部的一对化学感觉神经元ADL；② 利用敲降技术发现SRZ-75通过Gαq相关信号通路调控神经肽释放，参与跨组织UPRmt信号传递；③ 利用光学和遗传学方法诱导ADL神经元死亡，可减弱跨组织UPRmt信号激活；④ 在ADL神经元激活GPCR/SRZ-75-Gαq信号通路会诱导肠道中UPRmt信号激活，增强线虫对病原菌PA14抗性，减少肠道中脂肪含量，引起表皮和肌肉组织中线粒体的片段化。
Two sensory neurons coordinate the systemic mitochondrial stress response via GPCR signaling in C. elegans
10-28, doi: 10.1016/j.devcel.2022.10.001
【主编评语】神经元内的线粒体扰动将应激信号传递到外周组织，协调整个生物体的线粒体内稳态，以达到最佳的适应性。目前，揭示神经元对系统应激调节控制的研究仍很有限。近日，中科院遗传与发育生物学研究所田烨及团队在Developmental Cell发表最新研究，发现一种G蛋白偶联受体SRZ-75，它与一对化学感觉ADL神经元中Gαq信号结合，通过Gαq信号协调细胞非自主的UPRmt激活。进一步研究发现激活ADL感觉神经元中的Gαq可诱导肠道的UPRmt，改变代谢状态、改善蛋白质平衡、增强病原体抵抗力。总之，该研究描述了一种以前未被描述、但潜在保守的神经元信号，用于生物体范围内的线粒体应激调节，值得关注。（@九卿臣）
张春江团队：补充植物乳杆菌LZU-J-TSL6可缓解小鼠焦虑障碍
Foods[IF:5.561]
① 从中国西北特色发酵食品“浆水”中筛选出的植物乳杆菌LZU-J-TSL6，能够高产γ-氨基丁酸（GABA），其产量为3.838 g/L；② 采用应急束缚模型诱导小鼠焦虑，补充LZU-J-TSL6可显著改善焦虑样症状、提高海马体GABA含量、恢复与焦虑相关的脑源性神经营养因子、胶质纤维酸性蛋白、5-羟色胺水平，从而发挥抗焦虑作用；③ 补充LZU-J-TSL6能够调节焦虑障碍引起的肠道菌群失衡、增加谷氨酰胺、GABA等相关代谢物含量，通过影响神经通路与肠粘膜屏障，由脑-肠轴进一步发挥抗焦虑作用。
Overcoming Anxiety Disorder by Probiotic Lactiplantibacillus plantarum LZU-J-TSL6 through Regulating Intestinal Homeostasis
11-11, doi: 10.3390/foods11223596
【主编评语】兰州大学张春江团队近期在Foods发表研究，从我国西北特色发酵食品“浆水”中筛选出一株能够高水平产生神经递质GABA的潜在益生菌——植物乳杆菌LZU-J-TSL6，并在小鼠模型中揭示了其抗焦虑的功能和机制。（@热心肠小伙伴们）
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，accepted，阿当，九卿臣，章台柳，DMG-Quasimodo，岳晨博，芥末，热心肠小伙伴们
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