转移性大肠癌如何迈向精准治疗？73分综述全面解析 | 热心肠日报
今天是第2427期日报。
Nature Reviews：转移性大肠癌精准治疗的现状和未来（综述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]
① 转移性结直肠癌（mCRC）治疗开始前，强烈建议通过测序确定肿瘤基因组的状态；② MSI-h/dMMR和BRAFV600E患者，确定派姆单抗为一线治疗，康奈非尼+西妥昔单抗联合或不联合比美替尼为二线治疗；③ MSS/pMMR mCRC则基于KRAS、NRAS及原发肿瘤位置，将传统化疗方法与抗VEGF或EGFR治疗相结合；④ 针对ERBB2、KRASG12C等稀有分子特征mCRC的新药试验正积极开展；⑤ 基于循环肿瘤DNA的无创检测方法和基于人工智能的耐药性预测有望用于靶向疗法的筛选。
Therapeutic landscape and future direction of metastatic colorectal cancer
01-20, doi: 10.1038/s41575-022-00736-1
【主编评语】2020年，结直肠癌（CRC）是全球发病率第3高、死亡率第2高的癌症。约20%的CRC患者在诊断时发生转移，超过50%在病程中转移。大多数转移性结直肠癌（mCRC）无法治愈，仅能够姑息性治疗，患者中位总生存期约为30个月。尽管基于基因组改变的精准肿瘤学已经应用于mCRC，但也面临肿瘤异质性、部分患者免疫治疗无效等挑战。日本国立癌症研究中心东医院研究人员近日在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表综述文章，按照mCRC驱动基因分类，详细总结了mCRC精准靶向治疗的现有手段和临床试验进展，并对未来基于循环肿瘤DNA的无创检测、基于人工智能的耐药性预测、利用真实世界证据促进针对低频基因组改变的靶向治疗进行了展望。（@芥末）
Cell：构建出全新癌症图谱或可揭示结直肠癌全貌？
Cell[IF:66.85]
① 使用循环免疫荧光及多重成像技术，对肿瘤样本约1亿个细胞进行成像和分析，发现即使是单一肿瘤，也具备不同分区，其中有些侵袭性更强，有些则更弱；② 除肿瘤本身存在内部差异，免疫系统在单个肿瘤内部及不同肿瘤间的变化也很大；③ 负责抗击癌症的T细胞功能通常会被抑制，但其实与肿瘤无关，抑制根源可能与微环境中其他免疫细胞有关；④ 3D成像还发现一类特殊结构（黏蛋白池），黏蛋白池间存在各种通道连接，其中有些是突起状的癌细胞。
Multiplexed 3D atlas of state transitions and immune interaction in colorectal cancer
01-19, doi: 10.1016/j.cell.2022.12.028
【主编评语】借助肠镜和组织样本筛查是预防、诊断结直肠癌的重要手段，但其仍存在一定局限性。有些病理学家会借助染色来观察癌症组织的关键结构特征，有效推断癌症的阶段。近日，美国哈佛大学医学院研究人员在Cell发表最新研究，通过循环免疫荧光及多重成像技术，对肿瘤样本约1亿个细胞进行成像和分析，进而构建出了结直肠癌的大规模图谱，通过对肿瘤这种高清剖析，不仅深入地看清了肿瘤的组织学结构，而且还发现一种特殊结构（黏蛋白池）。总之，该研究有助于改进现有治疗手段，为未来的精准癌症疗法打下重要基础，值得关注。（@九卿臣）
Nature子刊：AI+机器学习，可更好预测CRC患者预后和治疗反应？
Nature Medicine[IF:87.241]
① 建立并评估了利用人工智能（AI）确定1000多名结直肠癌（CRC）患者免疫评分（AIS）的多链深度学习模型（MSDLM），用于预测CRC患者的生存率和治疗反应；② AIS不仅优于其他基于免疫评分的方法，且优于其他相关预后因素（如UICC分期、切除状态和组织病理分级等）；③ 该模型还可用来预测CRC患者对新辅助治疗的反应；④ 使用可解释AI法，确认MSDLM决定是基于抗肿瘤免疫的既定细胞模式；⑤ AIS可为临床医生提供基于肿瘤免疫微环境有价值的决策工具。
Multistain deep learning for prediction of prognosis and therapy response in colorectal cancer
01-09, doi: 10.1038/s41591-022-02134-1
【主编评语】先前多项研究发现免疫细胞成分在结直肠癌（CRC）中具有很强的预后和预测价值，但诸如免疫评分（IS）或上皮内淋巴细胞定量等评分系统只是被缓慢地应用于临床应用，并仍存在较大局限性。近日，德国美因茨大学研究人员在Nature Medicine发表最新研究，利用人工智能和深度机器学习建立了多链深度学习模型，发现该模型具有较高预测能力，且优于其他基于临床、分子和免疫细胞的参数，也可用于预测CRC患者对新辅助治疗的反应。总之，该方法为C RC的预后和预测目的提供了有价值的参考和见解，值得关注。（@九卿臣）
Nature子刊：监测CRC患者血液中ctDNA或有利于辅助化疗？
Nature Medicine[IF:87.241]
① 通过Signatera检测了1039位II-IV期可切除结直肠癌（CRC）患者血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）；② 相比患者年龄、肿瘤阶段或导致癌症的基因突变等指标，ctDNA是否为阳性是预测患者复发更准确的指标；③ 在中位随访时间16.74个月时，接受手术治疗4周后ctDNA阳性患者复发风险显著增加，是II或III期患者复发风险最重要预后因素；④ 手术后ctDNA阳性的II和III期CRC患者能够从辅助化疗中显著获益，但ctDNA阴性患者辅助化疗并没显著改善其复发风险。
Molecular residual disease and efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with colorectal cancer
01-16, doi: 10.1038/s41591-022-02115-4
【主编评语】目前，不少接受手术治疗的结直肠癌（CRC）患者会自动接受术后辅助化疗，预防癌症的复发，然而，哪些患者能从辅助化疗中获益并没有得到澄清。近日，日本九州大学相关人员在Nature Medicine发表最新研究，使用Natera公司开发的Signatera检测了1039位II-IV期可切除CRC患者血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA），发现手术后ctDNA阳性的II期和III期CRC患者能够从辅助化疗中显著获益。总之，该研究为未来基于ctDNA癌症相关指导治疗策略提供了新的参照和见解，值得关注。（@九卿臣）
国内团队：PD-1单抗用于局部错配修复缺陷结直肠癌的新辅助治疗
Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN[IF:12.693]
① 纳入73名接受PD-1抑制剂作为新辅助治疗的局部错配修复缺陷结直肠癌患者，79.5%接受单药治疗；② 客观应答率为84.9%，其中23.3%完全缓解，61.6%部分缓解，中位应答时间为9.6周；③ T4a/4b期患者的缓解率与T2-3期患者相当（84.0% vs. 85.4%）；④ 在接受手术的50名患者中，57.1%实现病理性完全缓解，在接受手术或实现完全缓解的患者中，2年肿瘤特异性无病生存率及总体生存率均为100%；⑤ 新辅助治疗期间，8名患者发生3-4级不良反应，无死亡病例。
Neoadjuvant Immunotherapy Leads to Major Response and Low Recurrence in Localized Mismatch Repair–Deficient Colorectal Cancer
01-11, doi: 10.6004/jnccn.2022.7060
【主编评语】中山大学肿瘤防治中心的丁培荣团队、张晓实团队、潘志忠团队与云南省肿瘤医院的李云峰团队在Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN上发表的一项最新研究结果，在73名局部错配修复缺陷结直肠癌患者中，基于PD-1单抗的新辅助治疗可诱导85%的客观应答，在接受手术或实现完全应答的患者中，2年无复发且总生存率100%，安全性良好。（@aluba）
美国病理学会指南：错配修复与微卫星不稳定性检测
Journal of Clinical Oncology[IF:50.717]
① 对于结直肠癌，推荐进行MMR免疫组化（MMR-IHC）、MSI-PCR或MSI二代测序检测；② 对于胃食管癌及小肠癌，推荐进行MMR-IHC及MSI-PCR检测，对于子宫内膜癌，仅推荐进行MMR-IHC检测；③ 对于上述癌症之外的其它癌症，尚无推荐的最优检测方法；④ 不建议使用肿瘤突变负荷作为DNA MMR缺陷的替代指标；⑤ 如果在Lynch综合征患者中检测到MMR缺陷，患者应与主治医生交流。
Mismatch Repair and Microsatellite Instability Testing for Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Endorsement of College of American Pathologists Guideline
01-05, doi: 10.1200/JCO.22.02462
【主编评语】Journal of Clinical Oncology上发表了美国病理学会的一项最新指南，对考虑使用免疫检查点抑制剂治疗的不同癌症患者，给出了如何检测错配修复（MMR）及微卫星不稳定性（MSI）的建议。（@aluba）
基于外泌体miRNA的液体活检可预测结直肠癌的淋巴结转移
Molecular Cancer[IF:41.444]
① 纳入200名高危T1 CRC患者，58名作为训练队列，142名作为验证队列；② 提取患者术前血清中的无细胞RNA及外泌体RNA，鉴定出4种miRNA（miR-181b、miR-193b、miR-195及miR-411）可较准确地鉴别LNM，且外泌体RNA优于无细胞RNA；③ 结合上述4种外泌体miRNA与无细胞miRNA，在训练队列及验证队列中鉴别LNM的AUC分别可达0.91及0.84；④ 结合miRNA与病理特征开发风险分层模型，可降低76%的假阳性率，且假阴性率小于1%。
An exosome-based liquid biopsy signature for pre-operative identification of lymph node metastasis in patients with pathological high-risk T1 colorectal cancer
01-06, doi: 10.1186/s12943-022-01685-8
【主编评语】70%的浸润性粘膜下结直肠癌（T1 CRC）接受了淋巴结清除术，但仅有10%的患者存在淋巴结转移（LNM）。Molecular Cancer上发表的一项最新研究结果，结合血清中的外泌体miRNA及无细胞miRNA，可较准确地预测T1 CRC患者的LNM，且可显著减少假阳性率，从而避免不必要的淋巴结清除术。（@aluba）
Science子刊：氨基酸或可使肿瘤细胞内密码子发生定向进化
Science Advances[IF:14.957]
① 精氨酸密码子和残基经常在人类癌症（结直肠癌和胃癌中最突出）中丢失，这与精氨酸琥珀酸合成酶1表达增加有关；② 机制上，精氨酸限制导致了结直肠癌细胞中核苷酸池失衡，影响细胞的存活和诱变，从而导致精氨酸tRNA降解或不稳定使得其可用性降低，其增加核糖体在精氨酸密码子处停滞抑制其翻译过程；③ 核糖体的停滞导致肿瘤蛋白质组向精氨酸含量显著降低的蛋白质转移；④ 这种机制以因果关系驱动体内外的细胞中精氨酸密码子突变事件发生。
Arginine limitation drives a directed codon-dependent DNA sequence evolution response in colorectal cancer cells
01-06, doi: 10.1126/sciadv.ade9120
【主编评语】不同生物体对特定密码子的利用具有偏好性，癌症代表了一种研究DNA序列进化的模型，并可能揭示密码子进化背后的因果因素。近期发表在Science Advances杂志上的一篇文章发现在人类癌症中精氨酸密码子经常突变为其他密码子，限制精氨酸摄入可诱导人结肠癌细胞中精氨酸密码子的突变。机制上，精氨酸限制导致了精氨酸转移tRNA和核糖体异常，从而使其向含有低精氨酸密码子的基因转变，因此，特定氨基酸的环境可以影响DNA序列进化。该发现表明特定密码子的突变可能成为癌症的新兴代谢标志物。（@MD）
国内团队：糖异生限速酶FBP1抑制NF-κB信号而抑制大肠癌的新机制
Cell Research[IF:46.297]
① 筛选发现果糖-1,6-二磷酸酶1（FBP1）可作为蛋白磷酸酶去磷酸化IκBα（NF-κB通路的抑制调节因子），并经体外实验和磷酸化蛋白组学证明；② 结直肠癌（CRC）细胞系中，FBP1在TNF-α的刺激下直接与IκBα互作并使之去磷酸化，抑制NF-κB激活及其下游促生存基因表达；③ CRC小鼠模型中，FBP1依赖的NF-κB失活使肿瘤细胞对炎症应激敏感，并阻碍骨髓源性抑制细胞的动员而抑制CRC发生；④ CRC患者肿瘤中FBP1表达水平与NF-κB激活程度呈负相关。
Fructose-1,6-bisphosphatase 1 dephosphorylates IκBα and suppresses colorectal tumorigenesis
01-16, doi: 10.1038/s41422-022-00773-0
【主编评语】蛋白质磷酸化在许多细胞过程中起着重要的调节作用。磷酸化通常由蛋白激酶和磷酸酶调控，一些能磷酸化可溶性代谢物的代谢酶也可作为蛋白激酶，但是否有代谢酶可行使蛋白磷酸酶的功能仍然不清楚。果糖-1,6-二磷酸酶1（FBP1）是糖异生过程中的限速酶，催化果糖-1,6-二磷酸水解为果糖-6-磷酸。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）杨巍维、中国科学院大连化学物理研究所李国辉、广州大学王雄军以及复旦大学附属中山医院李全林团队近日合作在Cell Research发表研究文章，揭示了FBP1此前未被认识到的蛋白质磷酸酶活性，并确定了FBP1介导的IκBα去磷酸化在和NF-κB信号通路抑制在结直肠肿瘤发生中的关键作用。（@芥末）
Cell子刊：非伤寒沙门氏菌反复感染增加大肠癌风险
Cell Reports Medicine[IF:16.988]
① 纳入荷兰36例结肠癌（CC）患者和72例健康对照，血清抗体滴度测定表明非伤寒沙门氏菌（NTS）暴露程度与CC风险增加显著相关；② 在小鼠诱导或散发CC模型中，重复低剂量NTS感染加速CC生长，但不影响CC数量，且NTS优先在肿瘤组织中定植；③ 在胚胎成纤维细胞（MEF，TP53失活、c-Myc过表达）中，NTS感染诱导细胞转化并促进集落形成，且存在剂量效应和连续感染的累积效应；④ 与未转化的MEF细胞相比，NTS对转化的MEF细胞具有更高的感染效率。
Repetitive non-typhoidal Salmonella exposure is an environmental risk factor for colon cancer and tumor growth
2022-12-20, doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100852
【主编评语】肠道沙门氏菌有2500多种不同的血清型，伤寒血清型可引发严重的伤寒（副伤寒）。非伤寒沙门氏菌（NTS）血清型可引发人的肠胃炎，在全世界范围内的食源性传播很常见，并与结肠癌风险增加有关。沙门氏菌入侵宿主细胞的过程中，多种效应蛋白可影响宿主的MAPK、AKT、Wnt等信号通路，诱导细胞发生癌变。但由于被诊断的NTS感染仅占人群感染的一小部分，目前缺少NTS感染，尤其是反复感染对结肠癌风险影响的研究。Cell Reports Medicine近日发表的最新文章中，研究人员通过回顾性血清学研究证明荷兰人群中NTS暴露程度与结肠癌风险呈正相关，并通过细胞及小鼠实验揭示了NTS感染促进细胞转化和加速肿瘤生长的现象。本研究进一步强调了致病菌感染对结肠癌发展的贡献，提出或可针对NTS暴露的人群进行肠癌筛查或随访。（@芥末）
感谢本期日报的创作者：芥末，九卿臣，芃，XLyasby，aluba，Jack Chen，赵静
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