今日Nature：甜味剂三氯蔗糖可抑制T细胞免疫功能 | 热心肠日报
今天是第2472期日报。
Nature：甜味剂三氯蔗糖可抑制T细胞应答
Nature[IF:69.504]
① 小鼠和细胞实验表明，高剂量摄入三氯蔗糖可减少CD8+和CD4+ T细胞的增殖，并抑制其向产IFNγ的谱系分化，从而产生免疫调节作用；② 机制上，三氯蔗糖选择性地影响T细胞的细胞膜，降低T细胞受体信号传导和胞内钙动员的效率；③ 服用高剂量三氯蔗糖，可降低皮下肿瘤模型和细菌感染模型小鼠的抗原特异性CD8+ T细胞应答，对抗肿瘤和抗感染有不良影响，但能够减轻1型糖尿病和结肠炎模型小鼠的T细胞介导的自身免疫反应。
The dietary sweetener sucralose is a negative modulator of T cell-mediated responses
03-15, doi: 10.1038/s41586-023-05801-6
【主编评语】人工甜味剂对生物体健康的影响是近年来备受关注的研究方向。三氯蔗糖是广泛使用的人工甜味剂，近年研究表明高剂量摄入三氯蔗糖可能带来健康隐患。Nature最新发表的这项研究发现，在小鼠中，摄入高剂量三氯蔗糖（相当于欧洲食品安全局规定的每日人体摄入量的上限）可以削弱T细胞介导的免疫反应，从而对抗肿瘤和抗感染免疫造成不良影响，但在另一方面，可以减轻T细胞依赖性的自身免疫疾病。这些发现给高剂量摄入三氯蔗糖的安全性敲响了警钟，同时也提示三氯蔗糖或能用于改善T细胞介导的自身免疫疾病。（@mildbreeze）
国内团队：山梨醇代谢或加剧IBD患者艰难梭菌感染
Gastroenterology[IF:33.883]
① 采用单中心回顾性与多中心前瞻性分析炎症性肠病（IBD）患者中艰难梭菌感染（CDI）情况及其艰难梭菌分离株的基因分型；② 并构建CDI小鼠模型研究山梨醇代谢位点对其的影响，并分析IBD患者和健康个体粪样中山梨醇浓度；③ 发现IBD特异性艰难梭菌谱系ST54丰度增加，且具有山梨醇代谢位点，能够在体外和体内代谢山梨醇；④ ST54的致病机制依赖于肠道炎症的诱导和山梨醇的存在；⑤ 山梨醇浓度在IBD活跃期患者粪样中显著高于缓解期或健康对照组。
Host sorbitol and bacterial sorbitol utilization promote C. difficile infection in inflammatory bowel disease
03-08, doi: 10.1053/j.gastro.2023.02.046
【主编评语】上海交通大学医学院附属仁济医院李敏及团队与美国NIH合作在Gastroenterology发表的文章，采用临床样本分析结合小鼠模型，深入探讨了IBD 和艰难梭菌感染之间的关系，揭示饮食中出现山梨醇可诱导炎症，促进IBD患者菌群中可利用山梨醇的艰难梭菌生长，加剧感染。（@好雨）
Cell子刊：肠上皮的内质网应激如何促进Th-17细胞的分化？
Immunity[IF:43.474]
① Th17细胞诱导的肠道细菌在IECs中产生了UPR（未折叠蛋白反应）；② 但即使在抗生素处理或无菌条件下，IECs中的亚丝酶细胞毒素表达或Xbp1的基因敲除同样会导致UPR和Th17细胞增加；③ 机制上，IEC中UPR的激活增强了ROS（活性氧）和嘌呤代谢产物的产生；④ 利用N-乙酰半胱氨酸或别嘌呤醇处理小鼠以减少ROS和黄嘌呤的产生，可减少与UPR升高相关的Th17细胞；⑤ 进一步发现Th17相关基因也与炎症性肠病患者的内质网应激和UPR相关。
Endoplasmic reticulum stress in the intestinal epithelium initiates purine metabolite synthesis and promotes Th17 cell differentiation in the gut
03-13, doi: 10.1016/j.immuni.2023.02.018
【主编评语】肠道中产生IL-17的辅助性T细胞需要依赖于粘附在肠道的微生物而发育，然而Th-17分化的具体机制并不清楚。近期发表在Immunity上的一篇文章发现Th17细胞可以诱导肠道细菌在IECs中产生UPR（未折叠蛋白反应），但即使在抗生素处理或无菌条件去除微生物因素后，IECs中 Xbp1的敲除也会导致UPR并增加Th17细胞。机制上，IECs中的UPR激活可促进活性氧 (ROS)和嘌呤代谢物的产生。更重要的是，他们在炎症性肠病患者中也发现Th17相关基因与患者IECs的内质网应激和UPR相关， 该发现或可为挖掘IBD的治疗提供新靶点。（@MD）
Nature子刊：揭示乳酸杆菌改变胆汁酸组成分布促进定植抗性的新机制
Nature Microbiology[IF:30.964]
① 研究通过检测肠道乳酸杆菌科和其他共生菌的胆盐水解酶（BSHs）多样性，结构性地定位了一个可预测BSH偏好甘氨酸或牛磺酸底物的回路；② BSH特异性或选择性回路决定其底物偏好以及乳酸杆菌代谢反应，乳酸杆菌中对牛磺酸的偏好进化更快；③ 特异性不同的BSH可通过对结合胆汁酸去结合来限制体外实验中艰难梭菌孢子萌芽和生长，并抑制艰难梭菌感染小鼠模型中艰难梭菌的定植；④ BSH重塑小鼠肠道微生物结合胆汁酸库，进而抑制艰难梭菌的毒力。
Bile salt hydrolases shape the bile acid landscape and restrict Clostridioides difficile growth in the murine gut
03-13, doi: 10.1038/s41564-023-01337-7
【主编评语】胆汁酸（BA）介导宿主与微生物之间的互作，影响艰难梭菌感染机体。已知胆盐水解酶（BSH）通过对结合胆汁酸去结合改变BA库，但其结构选择性，以及对艰难梭菌的影响尚未可知。Nature Microbiology发表的文章对此进行了探讨。（@好雨）
谢鹏+郑鹏：肠道菌群影响小胶质细胞亚型的转化
Molecular Psychiatry[IF:13.437]
① 对无菌（GF）、无特定病原体和定殖GF小鼠的前额叶皮层和海马体进行单细胞核测序技术，并分析其细胞特异性的转录组变化；② 肠道菌群缺失显著影响细胞特异性转录组的变化，尤其是小胶质细胞及其亚型；③ 微生物定植可有效逆转小胶质细胞转录组的变化；④ 肠道菌群调节小胶质细胞亚群的相互转化；⑤ 跨物种分析表明，小胶质细胞亚型的转录组变化主要与阿尔茨海默病和重度抑郁症有关，且动物行为测试进一步证实这一点。
The gut microbiome modulates the transformation of microglial subtypes
03-13, doi: 10.1038/s41380-023-02017-y
【主编评语】大量研究表明，肠道菌群紊乱可以通过菌群-肠道-脑轴影响神经的功能和行为，并与多种脑疾病的发病机制有关，然而，肠道菌群如何调节神经系统活动尚不清楚。近日，重庆医科大学谢鹏和郑鹏团队，在Molecular Psychiatry上发表文章，发现肠道菌群显著影响小胶质细胞及其亚型单细胞水平的转录变化，并为了解阿尔茨海默病和重度抑郁症的发病机制带来新的见解。（@圆圈儿）
Nature子刊：临床NEC预防方法影响早产儿肠道微生物特性和功能
Nature Communications[IF:17.694]
① 采集奥地利三个新生儿重症监护病房中55名早产儿的粪便样本；② 生命早期干预方案（益生菌、抗生素、抗真菌剂和喂养方式）影响所有微生物领域（细菌、噬菌体、病毒、古细菌和真菌）的微生物组组成和发育；③ 补充的双歧杆菌会成为婴儿体内的主要菌，可能促进肠道成熟；④ 2株乳酸杆菌补充均增加其菌属的丰度和多样性；⑤ 喂养母乳的婴儿体内富含双歧杆菌底物母乳低聚糖，而使用配方奶婴儿则少；⑥ 肠内给药庆大霉素可缓解NEC，但长期影响很难预测。
Clinical NEC prevention practices drive different microbiome profiles and functional responses in the preterm intestine
03-11, doi: 10.1038/s41467-023-36825-1
【主编评语】出生时体重低的早产儿患坏死性小肠结肠炎（NEC）的风险很高。鉴于NEC发病快且死亡率高，许多新生儿重症监护病房都制定了特定的NEC预防方案，包括使用益生菌、抗生素和差异化喂养等，使得近期早产儿NEC发病率大幅下降。格拉茨医科大学研究学者在Nature Communications发表最新文章，深入分析了这些不同方案的成功机制，使用多组学方法检查生命最初几周微生物组及其代谢物的组成和功能，以了解膳食成分、抗生素和益生菌之间相互作用的重要性。数据表明预防性干预对胃肠道微生物组的发育和成熟具有最大影响，继而调节微生物生态系统，减少高危早产儿体内病原体侵害，防治NEC。（@RZN）
Nature子刊：解析妊娠中期胎儿肠道的免疫亚群
Nature Communications[IF:17.694]
① 对妊娠14至22周人类胎儿肠道进行光谱流式细胞术，分析发育过程中该器官的免疫亚群组成；② 14周时，胎儿肠道主要由髓系细胞和三种不同的CD3-CD7+ILC组成，随后迅速出现适应性CD4+、CD8+T和B细胞亚群；③ 第16周开始出现淋巴滤泡，淋巴滤泡呈绒毛状结构，由上皮覆盖，且所有CD3-CD7+ILC、T、B和髓系细胞亚群中原位存在Ki-67+细胞，即胎儿肠道淋巴亚群能够在体外自发增殖；④ 固有层和上皮中检测到IL-7 mRNA，IL-7在体外增强几个亚群的增殖。
Immune subset-committed proliferating cells populate the human foetal intestine throughout the second trimester of gestation
03-10, doi: 10.1038/s41467-023-37052-4
【主编评语】Nature Communications近期发表的文章，对妊娠14至22周的人类胎儿肠道样本中免疫亚群进行分析，发现在发育中的人类胎儿肠道中存在免疫亚群命运的细胞，能够局部增殖，可能有助于整个妊娠中期免疫结构的发育和生长，可能会影响出生时的微生物定植。（@章台柳）
Nature子刊：炎性单核细胞促进肉芽肿形成，控制耶尔森氏菌感染
Nature Microbiology[IF:30.964]
① 口服假结核耶氏菌感染促进小鼠肠道上形成肉芽肿；② 肠道炎症情况在空间位置上限制了肉芽肿形成的位置，表明肠道炎症情况和肉芽肿形成相关；③ 炎性单核细胞通过维持肉芽肿从而抵御假结核耶氏菌感染；④ 假结核耶氏菌在淋巴组织中定植和形成肉芽肿，CCR-2能够控制假结核耶氏菌在淋巴组织和系统其他器官中的定植；⑤ 耶尔森氏菌毒力因子YopH诱导肠道形成肉芽肿；⑥ 在缺乏单核细胞的情况下，中性粒细胞能够控制缺乏YopH的耶尔森氏菌。
Inflammatory monocytes promote granuloma control of Yersinia infection
03-06, doi: 10.1038/s41564-023-01338-6
【主编评语】肉芽肿是针对慢性感染或抗原持久性而形成的有组织的免疫细胞集合体。细菌病原体假结核耶氏菌（Yp）阻断先天炎症信号和免疫防御，在淋巴组织内诱导富含中性粒细胞的脓肉芽肿（PG）。Nature Microbiology近期发表的文章，发现Yp感染促进肠道粘膜形成PG，且炎性单核细胞促进PG形成，从而控制Yp感染。（@章台柳）
解析稳态和西方饮食下，肠细胞-免疫细胞特异性互作网络
Journal of Experimental Medicine[IF:17.579]
① 对稳态及高脂高糖西式饮食（HFHS）下的小肠结构性细胞及免疫状态进行分析；② HFHS饮食的小肠中，聚集了独特的CD8+ IEL-T细胞、CD4+ T细胞亚群、髓系细胞亚群；③ HFHS饮食导致肠细胞对营养的吸收功能改变（肠上皮细胞的异质性、不同的转运蛋白等），表现出对HFHS饮食的代谢适应性；④ 利用配体-受体分析，绘制了常规饮食和HFHS饮食的小鼠中所有免疫细胞和上皮结构细胞类型的高分辨率肠道相互作用网络。
Intestinal cell type-specific communication networks underlie homeostasis and response to Western diet
03-07, doi: 10.1084/jem.20221437
【主编评语】小肠在免疫中起着关键作用，并介导对高脂肪饮食的炎症反应。Journal of Experimental Medicine近期发表的文章，利用单细胞测序、流式细胞术等技术对常规饮食和西方饮食下小鼠肠道细胞互作网络进行分析。（@章台柳）
人类小肠含有两种功能不同的调节性T细胞亚群
Journal of Allergy and Clinical Immunology[IF:14.29]
① 人正常小肠的Foxp3+CD4+ T细胞（Tregs）为CD45RA-CD127-CTLA-4+，抑制自体T细胞增殖；② 约60%的Treg表达转录因子Helios，当受到刺激时，Helios- Tregs产生IL-17、IFN-γ和IL-10，而Helios+ Tregs产生这些细胞因子的水平极低；③ 移植人体十二指肠粘膜组织中，供体Helios-Tregs在移植后至少持续了1年；④ 正常小肠中，Foxp3+Treg仅占所有CD4T细胞的2%，而活动性乳糜泻中，Helios-和Helios+亚群均扩增5-10倍。
The human small intestine contains two functionally distinct regulatory T-cell subsets
03-08, doi: 10.1016/j.jaci.2023.02.030
【主编评语】Journal of Allergy and Clinical Immunology近期发表的文章，对人正常小肠（SI）以及移植十二指肠和腹腔疾病病变样本中的Foxp3+CD4+ Tregs进行分析。SI中包含两个具有不同表型和功能能力的Treg亚群。这两种亚群在健康肠道中都很少见，但在活动性乳糜泻中显著增加。（@章台柳）
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，阿童木，Sunflower，RZN，章台柳，YANG WEI
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