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Science Advances | 南京大学魏辉团队开发了新型的水凝胶，可实现念珠菌阴道炎的菌群重塑和治疗

吕 iMedicines 2024-01-10

iMedicines

念珠菌阴道炎的分子治疗受到限制，因为分子治疗会损害阴道的正常细胞和组织，加重阴道微生物群的失衡，增加复发率。

2023年5月17日，南京大学魏辉团队在Science Advances在线发表了题为“A probiotic nanozyme hydrogel regulates vaginal microenvironment for Candida vaginitis therapy”的研究论文，该研究为了解决这一限制，通过将过氧化物酶样rGO@FeS2纳米酶[还原氧化石墨烯(rGO)]与乳酸杆菌产生的乳酸和H2O2结合，开发了一种响应性透明质酸(HA)水凝胶rGO@FeS2/Lactobacillus@HA (FeLab)。FeLab同时具有抗白色念珠菌和阴道微生物调节活性。特别是，rGO@FeS2纳米酶和乳酸菌产生的羟基自由基杀死临床标本中分离的白色念珠菌而不影响乳酸菌。

在念珠菌阴道炎小鼠中，FeLab具有明显的抗真菌活性。白色念珠菌活性高，但几乎不损害阴道粘膜细胞，有利于阴道粘膜的修复。此外，厚壁菌门(尤其是乳酸杆菌)比例的提高和变形菌门的减少重塑了健康的阴道微生物群，以减少复发。这些结果为念珠菌阴道炎的治疗提供了纳米酶和益生菌的联合治疗。


念珠菌阴道炎是一种常见的真菌性外阴阴道炎症性疾病，通常由白色念珠菌引起，全世界约75%的女性患有此病。更严重的是，这些女性中有5%到8%的人患有复发。念珠菌阴道炎由于其高发性和复发性，影响着女性的身心健康。病理上，阴道微生物群在维持阴道微环境和健康方面起着关键作用。特别是，乳酸杆菌是优势的有益细菌。维持阴道菌群平衡，通过产生乳酸和抗菌物质，保护阴道免受外来微生物侵害，形成生物屏障，保护阴道上皮细胞。
近年来，益生菌治疗引起了人们极大的研究兴趣，部分原因是目前念珠菌阴道炎的治疗效果并不理想。有四种最广泛使用的抗真菌药物用于治疗念珠菌阴道炎，包括克霉唑、氟康唑、咪康唑和制霉菌素。然而，有些药物只能阻止真菌的生长，而不能杀死它们。而且长期使用会对阴道正常细胞和组织造成一定的损伤，进一步加重阴道局部菌群失衡、酸碱平衡紊乱、重复感染和复发，大大增加了临床治疗的难度。因此，迫切需要探索能够调节阴道微环境的治疗念珠菌阴道炎的方法。
由于乳酸菌在健康阴道菌群中的优势地位，人们一直在探索开发益生菌念珠菌阴道炎的治疗方法。乳酸菌制剂在治疗和预防细菌性阴道炎方面具有很大的潜力，但对念珠菌性阴道炎的治疗效果并不理想。一种可能的解释是，白色念珠菌是一种真核细胞，有菌丝和孢子，耐受性更强;而乳酸菌产生一些抗菌物质，如H2O2、乳酸和细菌素，这些物质太温和，不能杀死白色念珠菌。该研究团队假设将温和的H2O2转化为毒性更强的羟基自由基(•OH)将是一种很有前途的治疗策略。
•OH可以通过金属离子介导的Fenton反应(如Fe2+)或酶介导的催化(如髓过氧化物酶-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)从H2O2生成。然而，用于芬顿反应的金属离子可能对正常细胞和组织有害。另一方面，酶是不稳定的和免疫原性的，限制了它们的实际应用。令人鼓舞的是，纳米酶(具有酶样特性的功能纳米材料)已经显示出产生活性氧(ROS)的前景，包括用于生物医学应用的•OH。最近的研究表明，一些过氧化物酶(POD)样纳米酶可以产生•OH，并表现出较高的抗菌活性。
FeLab治疗念珠菌阴道炎机理示意图（图源自Science Advances ）
该研究利用pod样纳米酶和益生菌乳酸杆菌的互补优势，开发了一种反应性透明质酸(HA) hydrogel-rGO@FeS2[还原氧化石墨烯(rGO)]/Lactobacillus@HA(称为FeLab)，可有效治疗念珠菌阴道炎并减少复发率。当应用于阴道时，白色念珠菌和细菌分泌的透明质酸酶(HAase)可以降解透明质酸，从而在局部释放乳杆菌和rGO@FeS2纳米酶。一方面，乳酸菌通过发酵产生乳酸，使阴道微环境正常化，使阴道pH值降至4 ~ 4.5。另一方面，rGO@FeS2纳米酶可以催化乳酸菌产生的H2O2产生大量的•OH，杀死白色念珠菌。
值得注意的是，该研究的系统不仅抑制临床分离株，而且在体内对白色念珠菌诱导的阴道炎也表现出令人满意的治疗效果。此外，与临床药物相比，该研究的系统对阴道更友好，可以减少复发。因此，该研究实施了一种有希望的策略，通过同时调节阴道微环境和催化白色念珠菌的杀死来治疗和减少念珠菌阴道炎的复发。

原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg0949


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