外周灌注和微循环监测

重症行者翻译组   卢清龙   译

综述的目的：

微循环的变化在休克的发病机制中起着重要的作用。监测组织灌注可能是休克复苏的一个有意义的目标。本综述的目的是修正支持外周灌注和微循环监测作为复苏目标的证据。为此，我们重点关注皮肤灌注和舌下微循环。

最新研究结果：

尽管在监测外周灌注时毛细管再充盈时间的可重复性存在争议，但它是一个良好的生理变量，适用于ICU。此外，观察性研究表明其预测结果的能力很强。而且，初步的研究表明，这可能是复苏的一个有价值的目标。这些结果应该通过正在进行的ANDROMEDA-SHOCK随机对照试验来证实。另一方面，舌下微循环的监测也可能提供相关的生理和预后信息。与此相反，与视频评估相关的方法学缺陷，阻碍了其在当前的临床应用。

总结：

外周灌注测量可能是有用的复苏目标。ANDROMEDA-SHOCK的结果将阐明皮肤灌注指导休克治疗的作用。相比之下，舌下微循环的评估主要是一种研究工具。

关键词：

毛细血管再充盈时间  外周灌注   舌下微循环   视频显微镜

要点：

监测组织灌注可能对休克复苏有意义。

通过毛细血管再充盈时间评估皮肤灌注是复苏的合适目标。

ANDROMEDA-SHOCK研究是一项正在进行的随机对照试验，将阐明外周灌注在脓毒症休克治疗中的指导作用。

床边监测舌下微循环在危重病人中是可行的。

虽然对正常微循环和脓毒症性微循环的特征存在争议，但舌下微循环临床应用的主要局限是对视频的分析。

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引言

微血管的变化在休克的发病机制中发挥着关键的作用。即使全身血流动力学通过复苏恢复正常，持续的微循环异常也可能会妨碍组织灌注和氧合。这种形式的心血管异常—微循环休克-需要另一种评估，而不仅仅是监测全身血流动力学和氧输送指标。因此，血压、心输出量或全身氧输送可能对于充分理解病理生理学状况、复苏目标和预测结果产生误导。相反，从理论上说，监测组织灌注可能会为这些目的提供相关信息。

危重患者监测组织灌注的第一种方法是评价外周灌注，特别是皮肤灌注，这仍然是一种主要手段。另一方面，一些技术的发展使得手持式的视频显微镜可以用于微循环的床边评估。因此，越来越多的证据表明舌下微循环的评估可以提供有意义的信息。然而，对于外周灌注和微循环两者的作用，尤其是作为复苏目标，仍存在一些争议。本文就近年来危重患者皮肤灌注和舌下微循环监测的研究成果和未来的挑战作一综述。

皮肤灌注

交感神经兴奋是休克时的一种代偿反应，血流重新分布，皮肤血流减少。由于该区域缺乏血流自动调节，因此皮肤灌注评估在监测危重患者，特别是在急性循环功能障碍期间起着关键作用。事实上，可以通过该临床窗口来观察从早期轻微循环功能障碍到晚期休克的整个病理生理过程，甚至在复苏期间。临床再灌注也可通过皮肤从湿冷转为红润来证实。此外，皮肤灌注评估在某种程度上作为局部微循环的直接临床观察手段。然而，皮肤温暖可能有时不能反应脓毒症休克的严重性，或者其他微血管床的灌注。

技术问题

将皮肤温度或花斑的主观评估以及毛细管再充盈时间（CRT）可以很方便地用于监测外周灌注。然而，CRT评估易于受到一些因素的影响，比如环境、皮肤及核心体温、年龄、环境光线及以及压力应用的持续时间、大小和部位。

观察者之间的可靠性问题也被提出，但是当观察者之前接受过标准化流程的培训时，尽管最新数据存在争议，还是倾向于一个可接受的一致性。van Genderen等人指出不同的试验者对CRT评估有很好的一致性。Ait-Oufella等证实CRT在脓毒症休克患者中具有较高的可重复性，评价者间具有极好的一致性。相反，尽管在另一项研究中CRT与皮肤灌注的客观变量有很好的相关性，但观察者之间的一致性很差。最终，实施常规CRT评估的困难可以通过教育，培训和技术标准化以及减少环境相关因素的影响来克服。

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在资源受限或非ICU区域，CRT的简便性使该种方法成为一种监测灌注的有力工具，而在ICU环境中，大量的证据支持其评估异常外周灌注的预后价值。然而，最近令人感兴趣的数据更加关注了早期复苏过程中外周灌注恢复的动力学，其在生理学上相关区域如肝-内脏区域灌注状态的潜在能力，多模式灌注监测中的作用，及其作为潜在复苏目标的作用。

复苏动力学

皮肤灌注是一个流量敏感变量，这意味着它可能会对增加血流的策略迅速作出反应，例如对前负荷依赖的病人进行液体复苏。事实上，最近的一些数据提供了脓毒症休克患者复苏时外周灌注反应的动力学观点。Hernan-dez等人研究表明，与其他外周或代谢相关的灌注指标相比，在ICU开始复苏后2小时，CRT是第一个正常化的变量。通过分析一组最终存活的脓毒性休克患者几个变量的恢复动力学证实了这一点。在液体复苏2小时后，近70％的患者CRT恢复正常，而乳酸增高的情况下只有15％患者恢复正常。因此，像CRT这样的快速反应变量可以用于监测生理影响较大的治疗，例如液体复苏。一项前瞻性研究纳入就诊于急诊室患者95例，研究发现早期进行液体复苏后恢复正常CRT的患者住院死亡率低于10 %，而出现异常指标的患者病死率55%。对早期复苏没有反应提示病人存在更严重的循环障碍，可能需要早期进入ICU。

外周灌注与肝-内脏区域

肝-内脏区域对休克的神经激素反应特别敏感。肾上腺素、肾素-血管紧张素和血管加压素的激活触发早期而强烈的血管收缩，可能导致局部低灌注，如果进展，可能导致促炎介质大量移位。然而，与皮肤不同的是，该区域表现出一定程度的流量自动调节和更复杂的调节机制，在循环功能障碍期间提供一定程度的保护。但是，没有临床技术来监测这个过程。

因为外周灌注与肝-内脏区域具有共同的调节机制，即肾上腺素能张力，所以外周灌注恢复正常是否意味着肝-内脏区域灌注正常，目前这个问题上尚未解决。实验数据缺乏，但最近一项脓毒症休克患者进行早期复苏的研究支持这一假设，外周灌注恢复正常与高度相关血管（例如肠系膜，脾，肾和肝动脉）的搏动指数改善相关，因此与内脏器官的灌注相关。

多模式灌注监测

持续性高乳酸血症已被认为是感染性休克的基本复苏目标。然而，有几个有争议的问题对这项建议提出质疑。首先，与低灌注无关的乳酸来源，如应激相关的高乳酸血症或肝清除率降低，可能在较多的病例中出现。此外，在非低灌注相关病例中进行额外复苏可能导致过度复苏的风险。近期一项研究发现，外周灌注正常的感染性休克患者存在高乳酸血症可能不是低灌注所致，并且该类患者发病率和死亡率较低。其次，根据最近的研究，与乳酸相比，皮肤灌注可以对再灌注进行实时反应评估，其表现出双相恢复动力学。因此，外周血流灌注评估在脓毒症休克的多模式灌注监测中起着重要作用。

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皮肤灌注是一种潜在的复苏目标

最近的一些临床资料表明，脓毒症休克复苏以外周灌注作为目标可能改善预后。van Genderen等人进行了一项比较两种复苏方案的随机对照试验，试验纳入30个ICU患者，一种以恢复正常外周灌注为目标的液体复苏治疗，另一种进行标准复苏治疗方案。研究表明，以外周灌注作为目标的液体复苏治疗是安全的，并且液体用量和器官功能障碍病例较少。

脓毒症休克以皮肤灌注为目标进行液体复苏也具有几个潜在的缺点。首先，某些变量（如CRT和皮肤花斑）显示出某种程度的主观性和观察者间的差异。其次，在某些情况下，如深色皮肤患者，它不能很好地被评估。第三，更重要的是，支持外周灌注改善与深部组织低灌注或缺氧改善相关的证据仍然很少。然而，与CRT恢复相关的良好预后、对液体复苏的快速反应、评估的简便性、其在资源有限区域中的可用性以及最近的数据表明其可能与生理上相关的区域(例如肝-内脏区域)的灌注并行改变，以上构成了一个强有力的证据支持，以促进研究评估其有效性，指导脓毒症休克患者的液体复苏。 

一项重要的正在进行的由拉丁美洲重症监护网发起的ANDROMEDA-SHOCK（NCT03078712）研究将很快完成，并可能提供相关答案。这是一项随机对照试验，该试验对早期脓毒症休克患者分别以外周灌注和乳酸作为复苏目标进行了比较，旨在证实以外周灌注作为复苏目标的治疗方案与死亡率和发病率的降低具有相关性这样一个假设。

微循环

脓毒症休克患者特征性的表现为舌下微血管异常，这种异常多次被研究者发现。脓毒症休克非存活者的舌下微循环改变比存活者更严重，并且与高乳酸血症和需要大剂量血管升压药相关。住院期间观察到的改变仅在存活者中有所改善，而在最终因休克或多器官衰竭而死亡的患者中持续存在。而且，微循环改变是预后的独立预测因子。此外，微血管异常可能对不同的治疗方法如液体复苏、血管升压剂和正性肌力药物有反应。

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尽管有证据表明舌下微循环是指导复苏的重要目标，但仍存在不同的问题，并且阻碍了其目前的临床实施。

脓毒症休克患者舌下微循环的特点

在早期用肉眼观察微循环特征的研究中，主要特征是小微血管总密度和灌注血管比例（PPV）降低，异质性增加。相比之下，软件辅助分析表明，与健康志愿者相比，脓毒症休克患者的微血管总长度保持不变，而PPV和灌注的血管密度降低。然而，最显著的表现是微血管灌注的不均匀性增加。

一些与危重病患者舌下微循环特征有关的争议可能源于对健康个体正常微血管模式的描述不足。一些小型研究报道了关于正常人群似乎非常低的PPV和微血管血流指数（MFI）的数据。例如，在25岁以下健康志愿者( n = 20 )中进行的一项研究发现，PPV和MFI分别为0.92 ±0.06和2.85 [ 2.75–3.0 ] [均值±标准差和中位数(四分位范围) ]。同样，在55岁以上的人口中( n = 20 )，PPV和MFI分别为0.88±0.09和2.81 [ 2.66 - 2.97 ]。另一项研究纳入10名志愿者，结果显示PPV为0.92 [ 0.91–0.93 ]。因此，这两项研究均显示正常受试者的微血管变量非常低。相比之下，在健康志愿者中进行的一项更大的研究发现，PPV和MFI的值分别为1.00±0.00和2.97±0.03（图1）。因此，经常引用的MFI截断值小于2.6用于识别微循环异常可能会受到质疑。另一个相关问题是舌下微循环在各个年龄段仍然非常稳定（图1）。

图1健康志愿者和存在心血管危险因素的门诊患者微循环变化与年龄的关系。( a )所有血管的总血管密度；（b）小血管的总血管密度；（c）小血管灌注血管密度；（d）小血管灌注比例；（e）小血管微血管指数；（f）小血管红细胞流速。不论年龄大小，灌注血管和微血管指数的比例保持在1.00±0.00和2.97±0.03的范围内。

在PPV和MFI的正常值中报告的大的变化可能由不同程度的压缩伪影产生。一项连续三天评估健康志愿者舌下微循环变量的观察性研究发现，随着时间的推移，PPV在小型血管中的变异率为3.9％，中型血管为4.9％，大型血管为18.8％。由于大血管应持续灌注，其PPV测量的高度可变性可能反映了手持视频显微镜如何易于产生压缩伪影。

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避免压缩伪像应该是视频采集中的主要注意事项。因此，引入了评估视频质量评分。通过考虑光照、持续时间、焦点、内容、稳定性和压力，它为每个类别分配最佳( 0分)、次优但可接受( 1分)或不可接受( 10分)的分值。对于进一步分析，任何累计分数至少为10分（范围0-60）的视频都应被视为不可接受。最近，提出了类似的评估。

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另一个有争议的问题是高动力毛细血管血流是脓毒症微循环的一部分。虽然这是比较普遍的观点，但从未在脓毒症患者身上得到证实。相反，在该条件下描述了红细胞( RBC )流速缓慢。高动力血流意味着非正常血流；也就是说，RBC流速高于健康人群。实际上，其定义应考虑正常受试者的红细胞流速。因此，在正常动力学和高动力学（心脏指数> 4.0L/ min / m2）脓毒症休克患者中进行的研究显示，与健康受试者相比，两组患者灌注血管密度和红细胞流速均降低，流量异质性增加。即使在心输出量高的患者中也未发现快速红细胞（图2）。这些结果支持这样一个结论：脓毒症休克时微循环功能常与全身血流动力学不协调。

图2  红细胞流速直方图（a）健康受试者；（b）正常动力学脓毒症休克患者；(c)高动力学脓毒症休克患者。虽然心脏指数显著不同（P＜0.0001），但与健康志愿者组比较，正常动力学脓毒症休克组和高动力学脓毒症休克组患者红细胞流速降低。此外，脓毒症微血管中缺乏高红细胞流速。

其他微循环功能与全身血流动力学不协调的危重情况

可能血液稀释是微循环与全身和局部血液动力学不协调的最典型状态。心输出量和器官血流量的增加与大多数微血管床中灌注毛细血管密度的降低有关。此外，高动力微血管血流的发生也存在争议。在进行性血液稀释过程中，中枢神经系统和心脏的RBC流速呈线性增加。然而，在其他部位，这种现象更为复杂。例如，在肌肉和皮肤中发现了红细胞流速的U形变化。另一方面，在舌下粘膜、肠粘膜和浆膜中，血红蛋白的任何降低都与红细胞流速的降低密切相关。因此，血液稀释可以发现高动力微循环血流，但并不是普遍存在的现象。

再灌注损伤是另一种情况，即全身心血管变量完全恢复正常而微循环不能恢复。虽然失血性休克再灌注后微血管快速改善中存在着宏观循环与微循环的协调性，但在一定程度上，不协调现象仍然存在。

舌下粘膜作为微循环监测的合适窗口

微血管改变可以容易地在舌下粘膜中监测到。此外，有证据表明，舌下微循环改变与脓毒症休克患者的预后有关。然而，预测能力在普通ICU人群中并不简单。另外，不同的微血管床可能会彼此不协调。在腹部脓毒症患者中，死亡率与舌下微循环无关，而与肠微血管异常有关。实验模型也提示肠粘膜微循环可能更易受到脓毒症休克和失血性休克的影响。

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舌下微循环与皮肤灌注之间的关系也很复杂。一些研究表明，在脓毒症休克患者两个部位有不同的变化。尽管如此，在液体复苏后舌下灌注血管密度和中心-外周温度有类似的改善。

微循环视频的适当分析

微循环的特征应该包括密度，灌注和异质性。视频分析可以通过肉眼或软件辅助进行。两种方法具有良好的相关性，但需要时间，不适合临床实施把微循环作为复苏目标。相反，目前开发的自动分析工作还不够完善。因此，实时视频评估已经成为一种有吸引力的方法。

尽管一些研究声称这种方法可能是有效的，但它们的结果是有争议的。在线和离线MFI之间的互换性很差，两种方法之间达到95％的一致性在临床上不可接受。此外，一些研究认为MFI小于2.5，总血管密度小于8 mm / mm2，PPV小于0.75 为正常截断值，这实际上是严重的缺陷。不幸的是，实时视频评估具有误导性。

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结论

组织灌注和氧合的优化是复苏的最终目标。为了这目的，皮肤灌注和舌下微循环的监测是有潜在价值的工具。希望正在进行的ANDROMEDA-SHOCK研究结果将阐明CRT作为指导脓毒症休克复苏的作用。相比之下，与视频评估相关的技术难题仍然限制着舌下微循环的广泛临床监测。因此，它仍然是一个研究工具。

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