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2022年疫苗行业研究报告

来源:国信证券,马千里、陈益凌

01 HPV疫苗是全球重磅品种

宫颈癌是全球最常见的妇科恶性肿瘤之一

2020年,全球约60.4万宫颈癌病例和34.2万死亡病例,其发病率和死亡率在女性癌症中均位居第四名,仅次于乳腺癌、 结直肠癌和肺癌。全球范围内,宫颈癌的特定年龄发病率在25岁以后开始上升,40-45岁达到高峰,全球15-44岁女性发 病率达到10.6例/10万人(仅次于乳腺癌25.4例/10万人)。

中国是宫颈癌病例数最多的国家

我国每年约有宫颈癌新发病例11万例,死亡病例5.9万例,分别占全球新发和死亡病例的总数的15-20%。宫颈癌发病率居 国内女性恶性肿瘤第二位,仅次于乳腺癌,并且整体呈现出年轻化趋势,已成为严重威胁女性健康的公共卫生问题。

HPV与宫颈癌等疾病高度相关

HPV(Human Papilloma Virus,人乳头状瘤病毒)是一类环状双链DNA非包膜病毒,基因组长度为-8000个碱基对,主要表达6个早期 调控蛋白,包括复制蛋白(E1/E2/E4)和原癌蛋白(E5/E6/E7),以及2个晚期结构蛋白,主要(major)衣壳蛋白L1和次要(minor) 衣壳蛋白L2。成熟病毒颗粒直径50-60nm,由72个L1蛋白组成20面体五聚体(360 copies),L2位于五聚体的中心(L2:L1=1:5- 1:10),形成立体对称的蛋白质衣壳。

根据E6、E7和L1基因序列的同源性对HPV进行分型(genotype),以90%同源性为标准,目前已鉴定出超过200种亚型。根据致病性不 同,又可以被分为高危型(hrHPV)与低危型。高危型感染与宫颈癌、肛门癌、口咽癌等高度相关,其中85%以上感染有16/18型HPV;低危型HPV主要诱发非恶性病变,其中90%生殖器疣与6/11型HPV感染有关。

80%的性活跃女性存在HPV感染,这当中约90%可以依靠自身免疫系统在1-2年内自然消退,少部分变为持续感染,最 终约1%的患者发展至子宫颈癌。通常情况下,只有持续多年的高危型HPV感染才会引起细胞学异常改变,这种异常 改变通常是缓慢和渐进式的,从HPV感染到宫颈癌产生,大概需要5-10年的时间。

宫颈癌前驱病变/宫颈上皮不典型增生,在病理上称宫颈上皮内瘤变(CIN,Cervical Intraepithelial Neoplasia),通常又根据严重程度分成三级,各个级别癌前病变均有发展为浸润癌的可能性,级别越高进展可能性越大。

02 全球:2030加速消除宫颈癌

WHO推荐宫颈癌三级预防,2030年目标“90-70-90”

2020年11月17日,WHO发布《加速消除宫颈癌的全球战略》,包括中国在内的194个成员国承诺将会在2030年前实现:90%的女孩在15岁前完成HPV疫苗接种(我国女性高危型HPV感染呈现15-24岁和40-44岁双峰分布,9-14岁女孩是 HPV疫苗接种的首要推荐人群);70%的妇女在35岁和45岁之前接受高效检测方法筛查(我国从2009年开始将农村妇女宫颈癌检查项目列入国家重 大公共卫生服务项目);90%确诊宫颈疾病的女性得到标准治疗和正确的疾病管理;

全球HPV覆盖分布呈哑铃型

高收入国家(HICs,high income countries):纳入NIP并获得政府推荐,免费接种/医保支付迅速提升适龄人群渗透率,小年龄 组增量市场驱动。(报告来源:未来智库)

低/中低收入国家(LLMICs,low and lower middle income countries):2007-2010年PATH(Program for Appropriate Technology in Health)在印度等四个国家开展HPV疫苗试点推广;2009年,Merck发起GAP(Gardasil Access Program),在20多个 LLMICs试点推广HPV疫苗;2011年,Gavi(The Global Alliance for Vaccines and Immunisation,全球疫苗免疫联盟)开始资助HPV 疫苗,目前共有71个LLMICs接受了Gavi的资助。

英国:加入免疫规划后效果立竿见影

英国从2008年9月开始将HPV纳入NIP,在学校为12-13岁女孩提供2剂HPV疫苗(2014年以前为3剂)常规接种,并在2008- 2010年为14-18岁女性提供补种计划。接种HPV显著降低英国30岁以下女性宫颈癌风险。在12-13岁接种疫苗的女性中患宫颈癌的风险比未接种疫苗的女性低 87%,进展至CIN3+(官颈上皮内瘤样病变3型)的风险降低97%。由于HPV疫苗的广泛接种,1995年9月1日后出生的英国女性 中宫颈癌几乎被消除。

日本:政府暂停推荐后渗透率急降

日本分别于2009年10月和2011年7月批准2价和4价HPV;2010年10月开始,日本中央与地方政府共同成立资助项 目,为12-16岁女生免费提供HPV疫苗;2013年4月,日本正式将HPV疫苗纳入免疫规划;同年6月,由于不明原因造 成的不良反应,日本厚生劳动省(MHLW)决定暂停HPV疫苗接种,并撤销了对HPV疫苗的推荐。虽然HPV疫苗仍然属 于财政支付的免费疫苗,但仍在2014年出现了断崖式的下滑,接种率也由之前的-70%骤降至近乎为零(<1%)。

低/中低收入国家:主要依靠Gavi等国际组织援助

2011年Gavi启动HPV疫苗资助计划,2016年各支持国正式引进HPV疫苗产品 。2010-2016年,根据Gavi测算,全球HPV疫苗市场规模约2.3亿剂,其中550万剂为Gavi支持国家 ;2016-2020年,Gavi计划投入4.73美元在2020年底前为4000万适龄女孩接种疫苗(由于全球对HPV疫苗需求增加以及 产能瓶颈,实际只完成了约1400万人);2020年全球疫苗大会前夕,默沙东、GSK、SII、万泰生物和沃森生物等五家HPV疫苗生产商承诺增加并优先为Gavi支 持国家提供HPV疫苗,因此Gavi将2021-2025年计划由5000万人提升至8400万人。同时Gavi预计全球HPV疫苗需求将由 2016年的3000-3500万剂/年,增加至2020年的6000-7000万/年,至2030年达到1.2亿剂/年(约一半为Gavi需求)。

03 国内:千亿空间、群雄逐鹿

智飞生物/默沙东:十年携手开拓国内市场

默沙东与智飞生物的合作始于2011年,最初主要负责麻腮 风三联和23价肺炎产品在国内市场的推广和销售;2012年 就4价HPV上市后推广达成意向并约定采购金额;2017年5月, 4价HPV疫苗在国内获批上市,次年9价HPV疫苗获批放量;2018和2020年底分别更新合作协议,采购金额持续增长, 预计2022年底将开启新一次续签谈判。2020年11月,4价HPV年龄组获批用于9-19岁女性(3针), 达成9-45岁女性全覆盖;9价HPV疫苗于2019年启动小年龄 组桥接,预计2022-2023年年龄组有望进一步拓宽。

下一代HPV疫苗

2019年9月6日,万泰沧海与GSK签署了关于新一代宫颈癌疫苗的开发和商业化的合作协议,约定双方合作开发一种新型 宫颈癌疫苗并在开发成功后在全球范围内销售该疫苗。基于万泰沧海的大肠杆菌原核表达疫苗抗原技术和GSK的佐剂技 术研发新一代宫颈癌疫苗。疫苗抗原在中国生产,生产线按照中国、美国、欧盟、世界卫生组织的监管标准建设。按照 合作协议约定,在新一代宫颈癌疫苗开发阶段,GSK将根据合作计划及进展向万泰沧海分阶段支付共计1.34亿欧元里程 碑款(约合10亿元人民币);并在商业化后按一定比例分享国际市场销售收入(疫苗净销售额的7%),同时万泰沧海作 为GSK在中国和其他潜在利益国家的经销商获得独家商业权利。

万泰生物:特色大肠杆菌表达系统,国产2价HPV空间广阔

厦门万泰沧海生物技术有限公司(INNOVAX)是养生堂旗下北京万泰生物药业股份有限公司的全资子公司,最早 可追溯至2000年养生堂与厦门大学共同组建“厦门大学养生堂生物药物联合实验室”;2005年养生堂在厦门独 资成立厦门养生堂生物技术有限公司,主要从事基因工程疫苗的产业化,2008年并入北京万泰生物药业股份有 限公司,并更名为厦门万泰沧海生物技术有限公司;2012年,公司重组戊型肝炎疫苗Hecolin上市;2019年新一 代宫颈癌疫苗生产基地奠基,同年双价人乳头瘤病毒疫苗Cecolin上市,成为首个获批的国产HPV疫苗;2021年 10月,Cecolin通过WHO PQ认证(WHO Prequalification,WHO疫苗资格预审)。

公司采用大肠杆菌表达系统,并配套建立完善的类病毒颗粒蛋白纯化、体外组装、质量控制等技术,已开发戊 型肝炎疫苗、宫颈癌疫苗、尖锐湿疣疫苗等多个产品。大肠杆菌是最早也是最常见的基因工程表达系统,相对 于酵母,杆状病毒等真核表达系统,大肠杆菌遗传背景和生理特性研究彻底、繁殖能力强、蛋白表达水平高、 下游工艺简单、易于控制。2019年9月,万泰沧海与GSK达成合作协议,基于公司大肠杆菌原核表达疫苗抗原技 术和GSK的佐剂技术研发新一代HPV疫苗。

公司现有2价HPV疫苗年产能3000万支(西林瓶2000万支+预填充1000万支),9价HPV疫苗年产能800万支,同时 拟非公开发行发行A股股票募投35亿元资金用于九价宫颈癌疫苗二期扩产建设等多个项目,建设完成后9价HPV设 计年产能有望达到6000万支。

上海泽润/沃森生物:酵母表达体系,2价产品上市在即

上海泽润成立于2003年5月,位于上海市浦东新区张江高科技园区内,2012年2月2价HPV疫苗启动I期临床,同年 12月与沃森生物签订合作框架协议,沃森生物正式成为泽润生物控股公司;2014年11月,2价HPV进入ph3临床, 2020年5月完成三期临床总结报告,同年6月2价HPV疫苗产品报产获受理,并纳入优先审评;2022年2月NMPA官网 状态进入行政审批,有望近期获批上市。

公司拥有病毒样颗粒制备、重读蛋白表达、新型佐剂评估以及病毒载体和mRNA等新型疫苗技术平台,其中重组 蛋白技术平台建立完善,包括大肠杆菌、杆状病毒、酵母和CHO细胞等多个表达系统,可以根据不同蛋白特性、 后修饰加工的要求、高级结构的复杂程度选择合适的表达系统。目前,2价HPV已报产、9价HPV获得ph1临床试验 报告、重组新冠疫苗和重组EV71病毒样颗粒疫苗处于临床前阶段。

公司2价HPV疫苗采用毕赤酵母表达系统生产,具有表达水平高、利于分离纯化、表达可以严格控制、表达产物 稳定性高等特点。公司HPV疫苗产业化平台玉溪泽润于2016年成立,2018年疫苗生产厂房竣工,设计初始年产能 1500万剂,现代化厂房设计由比尔盖茨基金会专项资助,同时符合中国和WHO GMP标准,未来有望通过WHO PQ认 证,供应全球市场。

04 投资逻辑

短期看产能释放,中长期关注产品升级和全球市场拓展

HPV疫苗有效降低宫颈癌疾病负担,全球市场呈哑铃型,国内整体渗透率低 。HPV疫苗是为数不多的肿瘤预防性产品之一,在海外已有超过15年使用经验,对于宫颈癌预防效果立竿见影且经历 了时间考验,WHO于2020年提出加速消除全球宫颈癌战略,包括中国在内的194个国家承诺在2030年前为90%以上的 9-14岁女孩接种HPV疫苗;全球HPV市场呈“哑铃型”,高收入国家大多已将HPV纳入国家免疫规划,免费接种或拥有成熟医保支付体系,适龄 人群渗透率高;低/中低收入国家依靠国际组织和HPV生产企业资助,享受较低采购价,产品渗透率快速提升;国内9-45岁女性约3.6亿人(城市适龄女性约1.2亿人),从2017年国内引进HPV产品至今,批签发总量约6500万支, 折合约2000万人份,整体人群渗透率约5.5%(城市适龄女性渗透率约16.5%)处于低位。(报告来源:未来智库)

存量市场消化+小年龄组免费接种试点,短期竞争格局稳定,产能释放是核心竞争力 。国内HPV疫苗产品推广充分、消费者接种意愿高,存量市场空间广阔;2020年,卫健委答复两会代表时提出“推动 HPV疫苗免费接种试点先行”,同年12月健康中国行动提出“以宫颈癌防治为重点内容”,多个试点/候选城市/区 县陆续提出小年龄组HPV疫苗免费接种方案。短期2进口+3国产格局稳定,默沙东/智飞生物代理协议采购额维持高 增速、万泰生物产能逐步释放,有望快速抢占各自目标市场份额。

中长期关注产品升级和全球市场拓展 。国内目前4家企业5个HPV产品处于ph3临床,有望于2025年前后陆续上市,中长期可能形成2进口+5-6国产格局, 2/3/4/9价产品差异化竞争。国内城市存量人群充分覆盖,市场切换为小年龄组+基层市场驱动,临床推进更快的产 品在渠道下沉、政府订单等方面具有先发优势,同时基层+“toG”市场也需要兼顾产品性价比;海外数千万人份级 市场,自费采购机制下留有一定利润空间。

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