导 读

生命体内，生物配体分子的多价效应几乎参与了所有的生物化学和生物物理过程。多价配体分子所展现的功能增强效应不仅为药物分子的设计带来了灵感，也为构建类似细胞外基质（ECM）内部动态结构的新型生物材料带来了新的启发。例如，通过化学分子策略合成的多价配体可以在疾病治疗中被用来增强对毒素抑制作用、改善宿主对病原体感染的预防甚至改善了组织修复与再生的进程。然而，目前可控构建多价生物配体分子仍然具有挑战性，限制了研究人员对多价效应的生物学机制探索和材料学仿生研究。因此，开发精确可控的多价生物配体构建策略具有重要意义。

图1 图文摘要

尽管多价分子已被广泛设计并用于增强特定生物功能的分子识别，但传统化学策略合成过程复杂且可控性差，极大限制了其进一步地发展与应用。鉴于此，本研究报道了一种有别于传统化学合成的多价构建策略，通过可逆加成-断裂链转移（RAFT）聚合制备得到可点击聚合物分子，在其上点击连接功能分子（抗菌肽，AMP），并通过控制炔基单体的比例合成了一系列价数精确的多价抗菌肽聚合物（mAMPs）。进一步地，作者利用多价分子本身的多重阳离子基团构建出类似ECM动态结构的水凝胶生物材料，实现生物活性增强、促损伤修复等多重功能（图1）。

图2 多价抗菌肽mAMPs的抗菌活性

研究表明，所得一系列mAMPs具有明确的配体价数，且可通过聚合反应来实现可控调节，作者通过系列表征证实了该策略的可控性和精确性。抗菌性能测试发现，相比于单价AMP，mAMPs的抗菌性能有显著提高，且随着配体价数的升高而增强，其增强效应可达10倍之多（图2A和2B）。为了更直观地揭示其抗菌效果，作者考察了细菌膜形态的变化情况并发现，经mAMPs处理后的细菌更为皱缩且破损严重（图2C和2D）。作者推测，mAMPs的抗菌活性增强可能源于更强的细菌结合能力以及进一步的膜破坏作用。

图3 多价抗菌肽mAMPs抗菌增效的机制

为了进一步揭示mAMPs的抗菌增效机制，作者进行了荧光追踪成像和结合力测试，结果表明相比于AMP处理后的细菌，mAMPs组的细菌呈现出更强的绿色荧光；定量分析显示，AMP和mAMPs聚合物与细菌结合效率分别为22.9%和51.9%（图3B和3C）。作者通过石英晶体微天平（QCM）测试同样也证实了这一结果。在同样配体浓度下，mAMPs与菌膜的结合可在QCM芯片上表现出显著增强的频率下降（Δf），表明多价配体能够更高效地与细菌表面结合（图3D和3E）。综上，多价聚合物可增强细菌膜结合能力，并可在细菌表面实现局部较高浓度的AMP聚集，增强对磷脂层的破坏，从而表现出更加优异的杀菌效果（图3A）。

图4 动态水凝胶mAMP-Gel的动态结构和特性

作者进一步利用多价抗菌肽分子的多重阳离子基团构建了一种具有动态结构的仿ECM水凝胶材料（mAMP-Gel）。所得mAMP-Gel具有典型的多孔结构（图4A和4B）；由于多重静电相互作用的可逆性，mAMP-Gel具有出色的自愈合和可注射性能（图4C和4D）；流变学测试也进一步验证了水凝胶的动态结构和特性（图4E-4G）。随后，作者对mAMP-Gel的抗菌性能进行了测试。结果显示，mAMP-Gel不仅具有优异且长效的抗菌活性，还具有良好的生物相容性（图5）。

图5 动态水凝胶mAMP-Gel的抗菌活性与生物相容性

在体外研究的基础上，作者还评估了mAMP-Gel作为一种新型敷料用于感染创面皮肤修复的潜力。结果显示，mAMP-Gel展现出优异的抗感染和促损伤修复能力：能够快速清除感染细菌、减轻炎症反应，并能高效促进创面愈合（图6）。

图6 动态水凝胶mAMP-Gel的体内抗菌活性

总结与展望

综上所述，该研究报道了一种将可控聚合和点击化学有效结合、精准合成多价抗菌分子（mAMPs）的创新策略。当mAMPs与细菌菌膜结合时，由于AMP的局部浓度增大效应及其对细菌膜的干扰增强，mAMPs表现出显著的抗菌增效作用（8~10倍）。此外，还可利用mAMPs的多重静电作用构建具有动态结构的水凝胶生物材料（mAMP-Gel）。所构建mAMP-Gel具有优异的自愈合能力和可注射性能，并可作为新型抗菌敷料用于感染性皮肤创面治疗。总体来看，该研究报道的多价合成策略及材料设计思路可为高活性动态生物材料的仿生构建提供新方法。

责任编辑

于京佑     广州实验室

张松林     中国科学院宁波材料技术与工程研究所

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(23)00111-X

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第四卷第五期以Report发表的“Rational multivalency construction enables bactericidal effect amplification and dynamic biomaterial design” (投稿: 2023-03-17；接收: 2023-07-10；在线刊出: 2023-07-12)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2023.100483

引用格式：Chen X., Li X., He W., et al. (2023). Rational multivalency construction enables bactericidal effect amplification and dynamic biomaterial design. The Innovation. 4(5),100483.

作者简介

潘国庆，江苏大学金山特聘教授、研究员、博导。曾获国家优秀青年基金、江苏省杰出青年基金、江苏省优秀青年基金，以及江苏省特聘教授、欧盟-玛丽居里-学者 (Marie Curie Individual Fellow) 等荣誉。研究兴趣集中于高分子合成与生物材料设计，领域涉及智能生物材料表界面、分子印迹分子识别、生物医用高分子以及组织再生修复等。以第一/通讯作者在PNAS、Acc. Chem. Res.、Angew. Chem. Int. Ed.、J. Am. Chem. Soc.等期刊上发表论文70余篇。

http://faculty.ujs.edu.cn/panguoqing/zh_CN/index.htm

王怀雨，博士，中国科学院深圳先进技术研究院研究员/博导，国家自然科学基金委优秀青年基金获得者，广东省特支计划科技创新青年拔尖人才，中国科学院青年促进会优秀会，中国生物材料学会康复器械与生物材料分会副主任委员，中国生物材料学会青年委员会委员，中国生物材料学会先进制造分会委员。先后承担国家自然科学基金、国家重点研发计划课题、中国科学院STS区域重点等项目。以第一/通讯作者在Nat. Commun.、Adv. Mater.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Funct. Mater.等学术期刊发表论文50余篇。

http://htod.siat.ac.cn/index.php/Team/detail.shtml?id=4&cid=11

童丽萍，博士，中国科学院深圳先进技术研究院研究员/博导，中国科学院青年创新促进会会员，中国生物材料学会康复器械与生物材料分会副主任委员，Journal of Orthopaedic Translation期刊编委会成员。先后主持国家自然基金面上、青年基金、广东省自然科学基金面上、国际合作等项目以及深圳市基础研究重点、技术攻关项目，参与多项科技部重点研发计划。以第一/通讯作者在Adv. Funct. Mater.、ACS Nano、Bone Res.、Biomaterials等期刊发表论文22篇，并受邀为Cell Metablism撰写Preview文章。

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