导 读

面对目前阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease，AD）治疗“一药难求”的局面，礼来（Eli Lilly and Company）在近日似乎交出了一份完美的答卷。在最新的一项TRAILBLAZER-ALZ 2的临床试验中，礼来团队发现，其旗下β淀粉样蛋白斑块（Aβ斑块）靶向药多奈单抗Donanemab展现出较好的延缓疾病进展效果和淀粉样斑块清除率。这一结果的公布直接叫板了已上市的两款“除斑”药——渤建（Biogen）的阿杜那单抗（Aducanumab）和卫材（Eisai）的仑卡奈单抗（Lecanemab），让整个AD治疗药物市场又多了一个搅局者，当然，这对于AD患者来说无疑是一个福音。

图1 Donanemab将有效延缓AD进展

众所周知，AD是一种导致认知障碍的神经退行性疾病，是痴呆的最常见原因，其患者的主要特征是记忆逐渐丧失伴随不同程度的认知障碍。年龄是AD的最主要风险因素，目前65岁以上的老年人AD的患病率呈指数型增长，随着全球预期寿命的提高，AD的患病率还在不断提高，这给全球社会发展和医疗保健系统带来了巨大的挑战。

现已被公认为AD发病机制的重要标志包括大脑细胞外存在β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）斑块沉积以及细胞内过度磷酸化的Tau蛋白蓄积引起的神经纤维缠结。目前的疾病研究认为，Tau蛋白积蓄极有可能是因为Aβ斑块的存在而产生的，因此大多数药物都是针对Aβ斑块进行研发的，以清除大脑中过度产生的Aβ斑块为主要目的。在近几年所推出的治疗早期AD症状的药物中，最备受期待的应该就属渤建的Aducanumab、卫材的Lecanemab和礼来的Donanemab三者了，它们分别都在各自的临床试验中取得了令人兴奋的成绩。

近日，礼来公布了Donanemab的最新三期临床数据，它在多方面均优于Aducanumab，与Lecanemab相比，Donanemab也能在多项数据中占据上风，可谓是赚足了眼球（图1）。下面就让我们来看看Donanemab到底取得了怎样的成绩。

礼来的数据显示，在本次试验中将近一半的Donanemab的受试者（47%）在用药后的12个月内都没有出现疾病进展，而且这些受试者的AD症状进展到下一个疾病阶段的风险降低了39%，同时他们的临床认知功能衰减的速度也比对照组（安慰剂）受试者减缓了36%，可见Donanemab的疗效显著。即便是比较患者在开始测试后18个月的AD疾病进展，Donanemab的受试组也比对照组减缓了35%的进展速度，而它的对手Lecanemab只能做到27%的延缓（表1）。

表1 Donanemab在中度Tau蛋白受试者中各项评价指标相对于对照组的变化

当然，作为一种以“除斑”作为治疗目标的药物，怎么能不关注Donanemab清除Aβ斑块的效果呢？根据礼来公布的数据，我们可以看到Donanemab显著的药效——分别有52%和72%的受试者在12个月和18个月完成了治疗疗程，即有相当数量的受试者在这两个时间点达到了Aβ斑块清除的标准，这无疑是一个振奋人心的结果！

但上述这些数据都是基于受试者为中等Tau蛋白水平和存在中度AD临床症状（n=1182），如果把测试对象范围扩大时，药效就要大打折扣了（表2）。在包括了高Tau蛋白水平患者（n=552）后，原本35%的认知障碍缓解有效性直接下降到了22%，要知道它的直接竞争对手Lecanemab在包括高Tau蛋白水平的所有受试者中，认知功能衰减延缓仍能达到29%，相对于中度Tau蛋白水平患者仅降低了7%，这对于未来Donanemab在临床上的使用无疑是一个限制。

表2 Donanemab在包括高Tau蛋白水平患者的所有受试者中各项评价指标相对于对照组的变化

药物的评价绝不能仅看药效而忽视安全性。令人担忧的是，Donanemab在药物安全性上的评价并没有那么令人满意。礼来公布的数据显示，Donanemab的受试者ARIA-E（Aβ斑块清除而引起的脑水肿）的发生率为24%，比Lecanemab高了11.4%，Donanemab有症状的ARIA-E发生率为6.1%，而Lecanemab仅为2.8%。在ARIA-H（Aβ斑块清除而引起的脑出血）的指标比较中，Donanemab也达到了13.6%，并且在整个试验中发生了两起受试者因ARIA而死亡的事件，这些数据难免会让人对它的安全性产生怀疑。

总结与展望

Donanemab在这次的临床试验中的确展示了不俗的潜力，在与两个已上市药物的正面较量中也不落下风（虽然各个公司所设置的临床试验指标不同），可谓是早期AD症状治疗市场上的一匹黑马。但若是面临未来临床上更加错综复杂的患者状况，Donanemab是否还能够延续这种成绩，值得商榷。显然，对于AD的治疗，光靠药企自己的努力往往是不够的，医疗机构也应该尽快建立不同药物的临床诊疗流程，制定药物的临床使用标准，以最大化药物效用并确保患者的用药安全。总的来说，Donanemab若想真正用于临床治疗，还有很长的路要走。

责任编辑

赵 斌   中南大学湘雅二医院

焦 阳   中国人民解放军总医院

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原文链接：http://www.the-innovation.org/medicine/article/10.59717/j.xinn-med.2023.100006

本文内容来自The Innovation姊妹刊The Innovation Medicine第1卷第1期以Commentary发表的“Lilly's Donanemab, will it be the light at the end of the tunnel?” (投稿: 2023-05-08；接收: 2023-05-30；在线刊出: 2023-05-31)。

DOI: https://doi.org/10.59717/j.xinn-med.2023.100006

引用格式：Dong J. and Wang Y. (2023). Lilly's Donanemab, will it be the light at the end of the tunnel? The Innovation Medicine 1(1), 100006.

作者简介

王 莹，杭州市第一人民医院院长助理、GCP机构办主任、杭州市卫生健康创新与转化中心主任、浙江省自然科学“杰出青年基金”获得者、浙江省万人计划青年拔尖人才、浙江省卫生创新人才、浙江省151人才工程、第一完成人获得浙江省科学技术进步奖二等奖、第一完成人获得浙江省医药卫生科技进步奖一等奖、第二完成人获得浙江省医药卫生科技进步奖二等奖、浙江省自然科学学术奖二等奖等多项、主持国家级课题2项、省部级课题7项。第一或通讯作者发表SCI论文50篇，总影响因子200分，其中二区及以上16篇，目前担任多个SCI杂志Section Editor或审稿专家GCP国家级检查员。

Web：https://www.hz-hospital.com/service/expert/id/741

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