从国家药监局叫停新基紫杉醇看药品GMP监管
作者：植德生命科学组 唐华东 王向雨 李丹 冉晶
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引言
3月25日，国家药监局发布了《关于暂停进口、销售和使用美国Celgene Corporation注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的公告》，称因美国Celgene Corporation（“新基公司”）的注射用紫杉醇（白蛋白结合型）产品部分关键生产设施不符合我国药品生产质量管理的基本要求及《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求，故暂停对该产品的进口、销售和使用。两个月前，新基公司的注射用紫杉醇（白蛋白结合型）刚取得我国第二批国家组织药品集中采购中选资格，按计划本将于今年4月在各地启动实施第二轮集采，现却因生产设施不符合我国药品GMP标准而被取消了中选资格，同时作为该药品中国销售代理的百济神州也或将因此损失惨重，甚至此类药品在中国的市场格局也将发生巨变。由此可见，严格遵守GMP规范，了解GMP监管对药企具有极为重要的意义。
自沙利度胺“反应停”药害事件起，药品GMP一直是各国药品监管的重点。秉持着“任何药品的质量是生产和设计出来的，而不是检验出来的”的基本理念，药品GMP旨在通过法律制度的规范性从药品的生产环节保障药品质量和安全。本文将从药品GMP的内涵与外延出发，梳理药品GMP监管在我国的发展历史，并详细介绍新《药品管理法》出台后我国药品GMP监管的变化。
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药品质量管理体系中的一员
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和药品生产许可之间的关系
第一阶段：GMP（1988版）诞生
1980年5月，中国医药工业公司成立考察团，赴美国考察当地制药工业情况，获得FDA赠送的一套药品GMP管理资料，我国医药管理部门了解到国际通行的药品GMP对药品的生产环境、制剂加工和人员卫生等各个方面都有非常严格的要求，因此我国首部《药品管理法》（1984）中即规定了开办药品生产企业必须取得《药品生产企业许可证》，从生产物料、出厂检验等方面对药品生产做出规定，并明确提出药品生产企业必须按照国务院卫生行政部门制定的《药品生产质量管理规范》要求，制定和执行保证药品质量的规章制度和卫生要求。
GMP（1988版）
1982年 | 中国医药工业公司完成《药品生产管理规范》（试行稿）。 |
1984年 | 全国人大常委会发布第一部《药品管理法》，规定药品生产企业必须按照《药品生产质量管理规范》的要求，制定和执行保证药品质量的规章制度和卫生要求。 |
1988年 | 国家卫生部发布了我国第一部《药品生产质量管理规范》（1988）（“GMP（1988版）”）。 |
1992年 | 《药品生产质量管理规范》首次修订，卫生部发布《药品生产质量管理规范》（1992年修订）（“GMP（1992版）”）。 |
1993年 | 卫生部发布《关于执行<药品生产质量管理规范>（1992年修订）的通知》，规定我国开始实施药品GMP认证工作。 |
第二阶段：GMP全面强制认证
虽然《药品管理法》（1984）明确规定药品生产企业必须遵循药品GMP的要求，我国也于1993年开始初步实施药品GMP认证工作，但是根据我国当时制药企业的实际情况以及国家经济状况，很难要求所有制药企业在短时间内达到GMP的要求，因此药品GMP认证实施之初，其在我国并未全面强制执行，只有新建、改建和扩建的药企才会被要求强制进行GMP认证。1999年6月18日，国家药监局颁布《药品生产质量管理规范》（1998修订）；同年6月19日，国家药监局印发《药品生产质量管理规范》（1998修订）附录，对无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂等的生产和质量管理特殊要求进行补充规定。自此，我国进入药品GMP全面强制认证阶段。
GMP（1998版）
1999年 | 国家药监局发布《药品生产质量管理规范》（1998修订）（“GMP（1998版）”），相比于1992版GMP，1998版GMP更加符合我国国情，且更便于药企执行。 |
2001年 | 全国人大常委会发布《药品管理法》（2001修订），将GMP认证和GMP跟踪检查正式列入法律规定。 |
2002年 | 国务院发布《药品管理法实施条例》（2002），首次将申请GMP认证的时间列入法规，也是首次规定企业应当在取得药品生产证明文件之后再进行GMP认证。 |
第三阶段：GMP全面升级并与国际接轨
由于国际通行的药品GMP不断发展，我国药品GMP（1998版）与国际先进的药品GMP相比存在一定差距，药品GMP（1998版）条款内容过于原则化，强调药企的厂房、设施等硬件建设，对人员要求及软件管理方面的规定不够全面、具体，因此国家药监局从2006年正式启动药品GMP修订工作，目的在于与国际药品GMP接轨，此后我国进入GMP（2010版）阶段。
GMP（2010版）
2011年 | 卫生部发布《药品生产质量管理规范》(2010年修订) （“GMP（2010版）”）。 |
2012-2017年 | 国家药监局发布关于药品生产质量特殊管理的附录，现行药品GMP（2010版）通过增加附录的方式不断完善对药品生产质量的控制，我国GMP与国际通行GMP的差距逐渐缩小。 |
第四阶段：GMP认证取消
因药品生产行政许可和GMP认证中存在重复的验收工作，对开办生产企业造成了很大负担；此外，药企通过药品GMP认证后存在不严格执行药品GMP规定的情况，监管部门逐渐认识到药品“持续合规”的重要性。2019年11月29日，国家药监局发布了《关于贯彻实施<中华人民共和国药品管理法>有关事项的公告》，明确自2019年12月1日起，取消药品GMP认证。
2013年 | 国务院办公厅印发《国家食品药品监督管理总局主要职责内设机构和人员编制规定》，首次提到将药品生产行政许可与药品生产质量管理规范认证两项行政许可逐步整合为一项行政许可。 |
2015年 | 国家药监局印发《关于切实做好实施药品生产质量管理规范有关工作的通知》，规定国家药监局不再受理药品GMP认证申请；另外，从2016年1月1日起，所有药品GMP认证下放至省（区、市）药监局。 |
2019年 | 全国人大常委会发布《药品管理法》（2019修订），要求药品生产活动必须遵守药品生产质量管理规范，但是不再要求进行药品GMP认证。 |
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事前审批向事中事后监管转变，强化药品全生命周期全过程管理，强化动态监管
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由监管生产企业向监管药品品种转变
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监管更趋严格
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将部分GMP检查的标准融入药品生产许可标准
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加强上市前GMP检查与注册核查的衔接
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完善检查相关制度，加大检查力度
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通过MAH和受托生产企业落实GMP责任
(1) 质量协议应详细规定MAH和受托方的GMP责任，并规定MAH对药品质量负责，依法对药品生产全过程中药品的安全性、有效性、质量可控性负责。
(2) 质量协议签订前，MAH应当对受托方的生产条件、技术水平和质量管理情况进行考查，向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件，确认受托方是否具有受托生产的条件和能力，是否持续符合GMP以及委托生产产品生产质量管理的要求。委托生产期间，MAH应当对委托生产的全过程进行指导和监督，负责委托生产药品的上市放行；定期对受托方进行回顾性审核，并在委托生产过程中派员对生产过程进行全程监督管理。
(3) 质量协议应明确MAH与受托方均应该按GMP要求保存所有生产质量文件和记录。双方应对委托生产品种建立覆盖全过程的GMP文件目录，用于实际生产全过程控制，防止文件规定存在职责交叉或者职责不清，文件系统遗漏，导致未能对全过程进行GMP覆盖。质量协议还应明确如何在符合GMP规范下确保所有的记录和文件可方便地随时查询，以及如何在受控程序下进行文件复制。
(4) 质量协议应明确MAH或者委托方进行留样，留样样品的储存和留样数量必须符合GMP的要求，在受托方所进行的原辅料、包装材料和成品的留样（包括：留样方法和取样数量等）都必须获得MAH的同意。
(5) 质量协议应明确规定MAH或者受托方按照GMP要求进行产品质量回顾分析，分析报告应经MAH的审核和批准。
(6) 质量协议应规定任何一方涉及原辅料、包装材料、中间产品和成品的委托检验都必须符合GMP及相关法律法规和规范性文件的要求，涉及委托检验的，可由MAH完成或MAH联系/指定第三方检验机构完成。
(7) 质量协议应规定发运的具体承运方，如涉及委托第三方运输的应符合GMP及相关法律法规和规范性文件的要求，产品发运过程中的产品质量由MAH负责。
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加大处罚力度
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监管检查权限划分
[ii]《刘沛：修订〈药品管理法〉建立全新药品监管制度》，医药经济报，医学界。[iii]《药品上市许可持有人制度试点：成效与问题并存》，光明网，陈海波。[iv]《药品生产质量管理规范（2010修订）》对于生产负责人、质量负责人、质量受权人的资质和主要职责均有明确规定。[v]《药品管理法（2019年修订）》第三十三条：药品上市许可持有人应当建立药品上市放行规程，对药品生产企业出厂放行的药品进行审核，经质量受权人签字后方可放行。不符合国家药品标准的，不得放行。[vi]《药品管理法（2019年修订）》第四十七条：药品生产企业应当对药品进行质量检验。不符合国家药品标准的，不得出厂。药品生产企业应当建立药品出厂放行规程，明确出厂放行的标准、条件。符合标准、条件的，经质量受权人签字后方可放行。[vii]《药品管理法（2019年修订）》第三十二条：药品上市许可持有人可以自行生产药品，也可以委托药品生产企业生产。药品上市许可持有人自行生产药品的，应当依照本法规定取得药品生产许可证；委托生产的，应当委托符合条件的药品生产企业。药品上市许可持有人和受托生产企业应当签订委托协议和质量协议，并严格履行协议约定的义务。国务院药品监督管理部门制定药品委托生产质量协议指南，指导、监督药品上市许可持有人和受托生产企业履行药品质量保证义务。
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