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助力肿瘤治疗，Uni-FEP准确评估PAK4抑制剂亲和力（附1min操作教程） | 靶点“探月”计划

开拓创新的 深势科技 DP Technology 2024-03-28

自由能微扰主要用于先导化合物的优化阶段，以化学精度计算化合物与靶标的结合自由能，助力药物研发。本期 Uni-FEP靶点“探月”计划，针对靶标蛋白PAK4展开，以靶蛋白抑制剂型配体为设计目的，选取文献中具有代表性的化合物，使用Uni-FEP计算其与PAK4的结合自由能，探索并验证了Uni-FEP在PAK4体系中的适应性和准确性。

PAK概述


p21激活蛋白激酶(p21-activated protein kinase, PAK)被认为是肿瘤信号通路的中心[1]。PAK4 是 PAKs 中的一员，其在肿瘤的发生发展中发挥着重要作用，在细胞水平上介导肿瘤的几乎所有生物学行为，从致癌转化到持续增殖，从癌细胞的坚韧到转移，从耐药到免疫逃逸。药物抑制PAK4可降低癌细胞的增殖、迁移和侵袭[2,3]。因此，PAK4 抑制剂的开发是多种肿瘤治疗行之有效的策略之一。而不幸的是，目前报道的大多数PAK4抑制剂存在选择性差、抗肿瘤疗效不足和药物样特性不佳等问题。到目前为止，只有两种PAK4抑制剂(PF-3758309, KPT-9274)进入临床试验[4]。PF-3758309是首个在临床试验中测试的PAK抑制剂，但由于其PAK4选择性差，不良事件以及I期研究中从患者中观察到的药代动力学问题而终止。KPT-9274是一种PAK4/NAMPT双抑制剂，直接诱导PAK4失稳，而不是抑制PAK4激酶活性，其降解机制尚不清楚。


Uni-FEP准确计算

化合物与PAK4的结合自由能


FEP（自由能微扰计算）作为预测结合力的主流方法，可以评估药物小分子和靶点结合强度。本案例从Chenzhou Hao等人发表的JMC文章[5]中选取多个化合物为例，探究了Hermite® Uni-FEP预测结合亲和力及指导先导化合物优化的能力。


· 计算体系

本文使用胺基喹唑啉骨架共晶分子的PAK4蛋白晶体结构（PDB ID：5XVA）快速验证文献报道的10个已有活性报道的化合物（图1）与PAK4的结合能力。

图1 用于Uni-FEP计算的10个化合物基本信息



· 计算过程

Hermite® Uni-FEP提供完整的、自动化的FEP计算流程和结果分析指导，整个流程包括：蛋白准备、配体准备、化合物对齐（支持刚性对齐、柔性对齐和限制性对接）、化合物对的自动Mapping/Perturbation、结果分析。



图2 配体化合物对齐后与靶标PAK4的结合示意图

· 计算结果

表 1 提供了Hermite® Uni-FEP计算ΔG与实验ΔG的比较情况，所有配体化合物的预测结合自由能与实验结果之间的偏差均小于1 kcal/mol，计算精度较高（注：FEP计算的系统误差在1.4 kcal/mol，此时化合物的活性变化在10倍左右）。

表1 Hermite® Uni-FEP计算结果与实验结果比较

计算得到的配体化合物ΔG与实验ΔG 之间的相关性如图3所示，两者之间的相关性R²达到了0.66， RMSE仅有0.58 kcal/mol，表明Uni-PEF在PAK4的预测体系中具有强大的反映化合物实际亲和性质的能力。


图3 Cycle closure所得绝对结合自由能ΔG预测值和实验值的相关性；

横坐标为实验值，纵坐标为计算值。



结论

本文以PAK4靶点为例，计算了PAK抑制剂的结合自由能，结果表明预测的结合亲和力与实验的结合亲和力值具有较高的相关性，证实了Hermite® Uni-FEP能够以化学精度高效评估蛋白质与配体的结合亲和力，帮助药物研发工作者实现精准计算先导化合物的可能。
在之后的测试案例内容中，我们会持续附上1min操作教程系列视频，本次视频为大家讲解Uni-FEP微扰图修改及原子对mapping检查：
致谢
沈阳药科大学栾佳思同学在PAK4体系中对Uni-FEP计算做出的重要贡献。Hermite® Uni-FEP 靶点“探月”计划更多靶点案例，请参考：

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参考文献

[1] Song P, Zhao F, Li D, et al. Synthesis of selective PAK4 inhibitors for lung metastasis of lung cancer and melanoma cells. Acta Pharm. Sin. B. 2022;12(6):2905-2922.

[2] Naїja A, Merhi M, Inchakalody V, et al. The role of PAK4 in the immune system and its potential implication in cancer immunotherapy. Cell Immunol. 2021;367:104408.

[3] Costa TDF, Strömblad S. Why is PAK4 overexpressed in cancer?. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2021;138:106041.

[4] Wang C, Xia J, Lei Y, et al. Synthesis and biological evaluation of 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivatives as potential p21-activated kinase 4 (PAK4) inhibitors. Bioorg. Med. Chem. 2022;60:116700.

[5] Hao C, Zhao F, Song H, et al. Structure-Based Design of 6-Chloro-4-aminoquinazoline-2-carboxamide Derivatives as Potent and Selective p21-Activated Kinase 4 (PAK4) Inhibitors. J. Med. Chem. 2018;61(1):265-285.


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关于Hermite® Uni-FEP

Hermite®是深势科技打造的基于AI for Science新范式的新一代药物计算设计平台，致力于为药物研发工作者提供一站式解决方案，满足多种场景的药物研发需求。Uni-FEP是Hermite®最新推出的药物结合自由能计算模块，将自由能微扰理论、分子动力学、增强采样算法与高性能计算相结合，能够以化学精度高效评估蛋白质与配体的结合亲和力，实现工业规模的先导化合物优化。

如何试用

平台地址：hermite.dp.tech
功能体验或加入Hermite®官方交流群，请扫描下方添加平台官方微信：



关于深势科技

深势科技是“AI for Science”科学研究范式的引领者和践行者，致力于运用人工智能和分子模拟算法，结合先进计算手段求解重要科学问题，为人类文明最基础的生物医药、能源、材料和信息科学与工程研究打造新一代微尺度工业设计和仿真平台。
我们开创性地提出了「多尺度建模+机器学习+高性能计算」的革命性科学研究新范式，并推出了Bohrium®微尺度科学计算云平台、Hermite®药物计算设计平台等微尺度工业设计基础设施，颠覆了现有研发模式，打造“计算引导实验、实验优化设计”的全新范式，为药物、材料领域带来极具突破性的计算模拟及设计工具。

深势科技是国家高新技术企业、北京市“专精特新”中小企业，总部位于北京，并在上海、深圳、海口等城市布局研发中心。科研技术团队由中国科学院院士领衔，汇集了超百位数学、物理、化学、生物、材料、计算机等多个领域的优秀青年科学家和工程师，其中公司的博士及博士后占比超过35%。核心成员获得过2020年全球计算机高性能计算领域的最高奖项“戈登贝尔奖”，相关工作当选2020年中国十大科技进展和全球AI领域十大技术突破。

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