神经胶质瘤CAR-T靶点总结

表达IL-15进一步提升CAR-T细胞效果，提高CAR-T细胞增生、产生细胞因子和持续增殖。

第一个评估IL13Ra特异性CAR-T临床试验于2015年完成，招募三个GBM复发的患者。总体而言，治疗在这些患者中耐受良好，只有短暂的脑炎。据报道一位患者随着CAR-T治疗肿瘤IL13Ra2表达下降，表明治疗促进肿瘤消失。

目前，评估脑室内IL13Ra2 CAR-T细胞疗法处于I期临床试验，用于室管膜细胞瘤、GBM和成神经管细胞瘤（NCT04661384），同时瘤内给药治疗复发性或难治的恶性神经胶质瘤的试验正在进行（NCT02208362）。

最近，据报道，来源于人类NK细胞系NK-92的Her2特异性CAR-NK细胞可以杀灭GBM细胞系，在小鼠模型体内显示抗肿瘤活性。目前，Her2CAR-NK细胞正处于1期临床试验（NCT03383978）。

此外，在1期剂量递增研究中使用来源于病毒特异性T细胞（VSTs）的HER2特异性CAR-T细胞，在17名GBM患者中耐受性良好，没有发生剂量限制性毒性事件。然而，HER2-VST CARs无法在外周血增殖,产生的临床效果有限。

EGFRvⅢ疫苗或抗体在许多临床前模型中显示能提高生存期和长期免疫记忆，意味着EGFRvⅢ能作为细胞疗法的有效靶点。

在2017年，O’Rourke和他的同事发布第一个靶向EGFRvⅢde CAR-T的研究。十名患者接受CAR-T细胞的单次外周注射。结果显示CAR-T细胞能高效转移到脑部，然而，CAR-T细胞浸润导致许多调节性T细胞增加，程序性死亡蛋白1（PD-L1）、转化生长因子β（TGF-β）和IL10等分子表达增加。

最近，几个EGFRvⅢ特异性CAR-T细胞靶向颅内肿瘤（包括GBM）的临床试验因缺乏资金、发现毒性或缺少客观的临床反应被终止。( NCT01454596, NCT02664363, NCT02209376, NCT0328363 1)

抗GD2 CAR-T细胞在H3.3.K27M的PDX模型中显示出很好的临床前效果。然而，除了有效的抗肿瘤效果，在免疫缺陷小鼠身上还发现严重的神经性炎症。

目前，GD2-CAR-T细胞疗法正在进行1期临床试验（NCT04196413），四分之三的患者在神经功能损伤和放射影像上能看到明显改善。除此之外，没有观察到非肿瘤的靶向毒性。其他试验包括联合组成型活性IL7受体表达的CART（NCT04099797）和在复发性胶质瘤患者的研究（NCT03423992）。

目前，评估氯毒素靶向结构域CAR-T细胞治疗MMP2阳性复发或进展期GBM效果的1期临床试验（NCT04214392）正在招募患者，

几个临床前研究以EphA2定向CAR-T细胞治疗免疫缺陷动物上移植的人类GBM，显示有效的抗肿抗胶质瘤活性。然而，评估EphA2靶向CAR-T细胞临床研究至今未开始。

CSPG4特异性CAR-T细胞和CSPG4表达主要GBM细胞系共同培养或体内注射荷载人类GBM裸鼠会出现特异性杀伤。目前，没有开展靶向CSPG4的胶质瘤临床试验。

使用在裸鼠上建立的人类胶质瘤细胞系，B7-H3特异性CAR-T细胞瘤内注射产生持续反应。在临床前动物研究, B7-H3-CD70双靶向CAR-T细胞疗法相比单靶向CD70或 B7-H3改善动物生存率的效果更加好。

目前，研究B7-H3特异性CAR-T细胞治疗复发或难治的GBM或多种其他中枢神经系统肿瘤效果的三个临床试验正在招募患者。

胶质瘤有高度免疫抑制微环境，因此，有必要使用免疫调节剂和CAR-T细胞联合疗法。Agliardi等人报道IL-12瘤内应用通过加强细胞毒性和重构炎症肿瘤微环境提高对EGFRvⅢCAR-T细胞疗法的反应。

含有IL-15细胞因子结构的抗GD-2 CAR-T细胞，在反复抗原刺激后细胞存活率提高，抗肿瘤效果也提高。

此外，在GBM荷瘤小鼠，替莫唑胺促进CAR-T细胞扩增和存活,并且延长荷瘤小鼠的生存时间。

当只有靶向单肿瘤抗原时，抗原消失被认为是普遍的肿瘤逃逸机制。一些报道显示多种抗原靶向能提高CAR-T细胞产品效果和降低CAR疗法抵抗。然而多靶点CAR-T细胞增加脱靶毒性的风险。

一般来说，肿瘤抗原下调是通过表观遗传沉默介导的。因此，使用表观遗传学药物来调节CAR-T细胞目标的表观遗传学沉默是很诱人的。在髓母细胞瘤异种移植模型中，去甲基化制剂氮杂胞苷导致靶向抗原表达增加和CAR-T细胞疗法后生存期延长。

相比其他神经胶质瘤免疫疗法如树突细胞疫苗、肽疫苗或TIL疗法，CAR和TCR-T细胞疗法有他们自己独特的优势。

提高基因修饰的T细胞治疗效果的主要的问题仍然是如何保证细胞会充分进入瘤体、在瘤体长期存活，以及如何克服不利的脑部肿瘤微环境。最近研究显示IDH突变与抗原呈递能力下降有关，特别是IDH突变肿瘤微环境严重排斥T细胞。因此未来将进一步研究其它细胞递送途径和组合疗法。同时，在临床前研发细胞中采用可诱导的基因表达系统，降低非肿瘤靶向副作用。随着联合疗法和CAR/TCR-T细胞疗法本身的发展，像其他肿瘤一样，过继性T细胞疗法有潜力治愈胶质瘤。

references:

1. Genetically Modified Cellular Therapies for Malignant Gliomas. Int J Mol Sci. 2021Dec; 22(23): 12810.