最新Science：深挖致病菌如何与肠道免疫"斗智斗勇" | 热心肠日报

Science：致病菌与肠道免疫之间的“斗智斗勇”

Science[IF:41.845]

① 鼠柠檬酸杆菌（Cr）有31种T3SS效应因子，对其逐个叠加敲除，得到>100种突变组合；② 小鼠感染实验表明，这些效应因子共同形成强力的网络，该网络可在缩减60%的情况下（敲除19个因子）仍维持致病性；③ 不同的效应因子网络引起不同的结肠免疫应答，但都能诱导宿主产生能抵御之后感染的保护性免疫；④ 用机器学习模型能预测不同网络的定植结果；⑤ 表达人致病大肠杆菌效应因子库的Cr无法在小鼠中定植，提示效应因子网络具有对宿主的适应性。

Type III secretion system effectors form robust and flexible intracellular virulence networks
03-12, doi: 10.1126/science.abc9531

【主编评语】很多肠道致病菌（比如大肠杆菌、志贺氏菌、沙门氏菌等）会使用一种“分子注射器”——III型分泌系统（T3SS），将多种效应因子蛋白注射到肠细胞中。这些效应因子通过多种分子机制劫持正常的细胞程序，阻断宿主的关键免疫反应，从而促进病菌的感染和定植。此前研究大多集中在单个效应因子的致病机理上，少有研究从多个效应因子联合的角度来分析致病菌与宿主细胞的互作和机制。Science发表的一项最新研究以鼠柠檬酸杆菌为模型，通过对不同组合的T3SS效应因子进行敲除，发现这些效应因子能共同形成强力的细胞内毒力网络（网络中的每个节点对应1个效应因子），从而帮助致病菌更加灵活的维持其致病性。研究者还构建了一个机器学习模型，能预测不同网络对病菌在宿主肠道内定植的影响。尽管致病菌使用多种效应因子为宿主的保护性免疫设置了重重障碍，但宿主仍然可以绕过这些障碍，通过活化不同的免疫应答来清除致病菌，并保护宿主抵御后续感染。这些结果揭示了致病菌效应因子网络和宿主抗菌免疫应答之间的“对决”，对于深入理解致病菌与宿主之间的相互作用具有重要参考意义。（@mildbreeze）

Nature子刊：IgA-肠道菌群互作受哪些因素影响？（综述）

Nature Reviews Immunology[IF:40.358]

① 机体通过T细胞独立/依赖途径产生IgA，IgA以一种环境依赖的方式影响细菌的定植、基因表达，介导肠道黏膜微生物稳态；② 因宿主基因、肠道菌群多样性和微生物所处位置差异，IgA-菌群的相互作用不同；③ 膳食营养通过代谢产生短链脂肪酸和ATP，影响宿主IgA反应，反之，IgA可通过调节细菌多糖利用位点的表达而影响其代谢；④ 营养不良直接驱动IgA对乳酸菌结合减少，对病原菌的结合增加，营养过剩时IgA对梭菌目结合减少，对乳酸菌结合增加。

Diversity and dynamism of IgA−microbiota interactions
02-10, doi: 10.1038/s41577-021-00506-1

【主编评语】Nature Reviews Immunology发表的综述文章，总结了宿主、细菌和环境因素影响IgA -微生物相互作用的证据，包括肠道IgA的抗原特异性和免疫选择，微生物聚糖识别的重要性，以及饮食和营养在塑造微生物-IgA相互作用中的调节作用。在营养过剩和营养不足期间，IgA -微生物群的相互作用被破坏，并可能根据饮食反应而动态改变，这对宿主的健康有潜在的影响。推荐阅读。（@nana）

Cell子刊：详解IgA与肠道菌群的互作（综述）

Cell Host and Microbe[IF:15.923]

① 免疫球蛋白A（IgA）是粘膜表面可中和有害毒素的抗体，在调节肠道菌群的组成和功能上有重要作用；② IgA的反应性可分为3类：跨物种反应、物种特异性反应和菌株特异性反应；③ IgA对肠道微生物的作用包括通过聚集细菌来促进其清除、帮助特定共生菌定植、调节细菌基因表达等；④ IgA缺陷与炎症性肠病、结直肠癌和代谢性疾病相关；⑤ 利用菌群-IgA互作或能开发新型疗法，实现控制细菌基因表达、预防系统性感染、保护新生儿、帮助有益共生菌定植。

Microbiota-antibody interactions that regulate gut homeostasis
03-10, doi: 10.1016/j.chom.2021.02.009

【主编评语】近期研究表明，IgA在调控肠道菌群方面有重要作用。Cell Host and Microbe发表的这篇综述，重点介绍了IgA与肠道菌群之间的相互作用，及其与多种疾病的关系，并探讨了相关发现用于开发新疗法的潜力。（@mildbreeze）

IgA缺陷者的肠道菌群失调

Gastroenterology[IF:17.373]

① 纳入生活方式相似的50名IgA水平正常（IgA+）者及50名IgA缺陷（IgAD）者，对肠道菌群进行对比分析；② IgAD者的肠道菌群丰富度及多样性显著降低，编码致病菌相关功能（如多药耐药基因、抗菌肽抗性基因、毒力因子、III型与VI型分泌系统）的细菌物种富集；③ IgAD者的更高的肠道菌群致病性及促炎性主要由大肠杆菌的显著富集导致；④ 部分IgAD者（而非IgA+者）的血清中可检测到IgA特异性IgG自身抗体，这部分人群的肠道菌群失调更为显著。

Gut microbiota perturbation in IgA deficiency is influenced by IgA-autoantibody status
02-28, doi: 10.1053/j.gastro.2021.02.053

【主编评语】IgA缺陷可能导致复发性粘膜感染，可能与肠道菌群的变化相关。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现相比于IgA水平正常者，IgA缺陷者的肠道菌群多样性、组成及功能均显著改变，IgA缺陷者的肠道菌群有着更高的致病性及促炎性。另外，在部分IgA缺陷者的血清中可检测到IgA特异性IgG抗体，而这部分个体的肠道菌群失调更为明显。（@szx）

母体菌群诱导的新生儿IgA增产，是好是坏？

PNAS[IF:9.412]

① Rag1−/−母鼠抚育的Rag1+/+新生幼鼠IgA产量显著增长，揭示母体菌群出生后的垂直传播介导新生儿IgA超感应；② Rag1+/+母乳拟杆菌目丰富，而Rag1−/−母乳富含乳杆菌目；③ Rag1−/−抚育相关菌群处理的无菌母鼠的幼崽血清IgA升高，与乳酸杆菌有关；④ 母体菌群相关的新生儿IgA诱导、淋巴组织IgA+ B细胞分化依赖于T细胞及RORγt+3型天然淋巴细胞；⑤ Rag1−/−母体菌群诱导的IgA不与沙门氏菌、肠道出血性大肠杆菌交叉反应，或不具备保护作用。

Regulation of neonatal IgA production by the maternal microbiota
02-22, doi: 10.1073/pnas.2015691118

【主编评语】婴儿由于免疫系统尚未发育完全易产生肠道感染，而IgA则是防御系统重要组成。PNAS发表文章剖析产前母体因素（P）包括抗体转运、阴道菌群和产后母体因素（M）包括母乳相关菌群和抗体，以及抚育带来的母体皮肤、肠道菌群接触，对新生儿IgA产量的影响。研究采用Rag1−/−、Rag1+/+母鼠、子代，结合互养方式。其中指出免疫缺失的母体菌群诱导健康新生儿IgA增产，但未必是正向调节。（@solo）

肠道α1-2-岩藻糖基化或参与肥胖和脂肪肝炎的病理发生

CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:7.076]

① 西式饮食（WD）引起小鼠肠道α1-2-岩藻糖基化的抑制，这是一种保护性机制；② 岩藻糖基转移酶2（Fut2）缺陷小鼠能抵抗WD诱导的肥胖和脂肪肝炎，伴随能耗和产热的增加；③ 肠道菌群介导了这种保护作用；④ Fut2缺陷小鼠的细菌酶7α-HSDH升高，增加了次级胆汁酸的生成和排泄，并活化肠道FXR/Fgf15信号以抑制肝脏胆汁酸合成，从而减少WD诱导的胆汁酸积累；⑤ 补充α1-2-岩藻糖基化聚糖可加剧野生型小鼠肥胖和脂肪肝炎，并消除Fut2缺陷的保护作用。

Intestinal α1-2-fucosylation contributes to obesity and steatohepatitis in mice
02-22, doi: 10.1016/j.jcmgh.2021.02.009

【主编评语】岩藻糖基转移酶2（Fut2）介导的肠道α1-2-岩藻糖基化在宿主-微生物互作中起重要作用，并与多种疾病有关，但其在肥胖和脂肪性肝炎中的作用尚不清楚。CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology近期发表的文章，发现宿主肠道的α1-2-岩藻糖基化是调控肠道菌群的重要因素，在肥胖和脂肪型肝炎中具有重要作用。（@爱的抉择）

精密测量院：人工甜味剂或通过肠肝轴诱导脂肪肝

mSystems[IF:6.633]

① 摄入无热量人工甜味剂（NAS）可诱导小鼠的系统性炎症和非酒精性脂肪肝病（NAFLD），而天然甜味剂（新橙皮苷二氢查耳酮）的影响较小；② NAS显著改变肠菌的结构，降低Akk菌的丰度，上调促炎的菌群LPS合成；③ NAS显著降低了菌群衍生的芳香烃受体（AHR）配体的水平，如吲哚类代谢物；④ 结肠AHR在mRNA和蛋白水平的表达均降低，而肝脏AHR蛋白水平无明显变化；⑤ 补充二甲双胍或低聚果糖可恢复摄入NAS的小鼠的Akk菌和AHR配体水平，从而改善NAFLD。

Impaired Intestinal Akkermansia muciniphila and Aryl Hydrocarbon Receptor Ligands Contribute to Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Mice
02-23, doi: 10.1128/mSystems.00985-20

【主编评语】无热量人工甜味剂（NAS）被广泛应用于饮料和食品中，然而，NAS的摄入对人们健康的影响仍然不清楚。中国科学院精密测量科学与技术创新研究院张利民团队近期发表研究，发现摄入NAS（糖精/三氯蔗糖）的小鼠肠道菌群组成发生显著改变，Akk菌显著减少、芳香烃受体（AHR）配体水平降低，肠道通透性增加，血浆LPS水平升高，这些一定程度上促进了脂肪肝的进展。而用二甲双胍或低聚果糖治疗，可显著恢复摄入NAS的小鼠的Akk菌和AHR配体，从而缓解脂肪肝。研究还表明一种天然甜味剂（新橙皮苷二氢查耳酮）或能作为NAS和糖的替代品。该研究作为编辑推荐文章（Editor's Pick）发表在mSystems上，值得关注。（@Vera）

饮料中的果糖和蔗糖，使人体肝脏的脂肪合成能力变强

Journal of Hepatology[IF:20.582]

① 94名健康成年男性完成一项双盲随机对照试验，除了对照组，其他3组分别每天额外喝含中等糖量（80克）的果糖、蔗糖（果糖+葡萄糖）或葡萄糖的甜饮料（SSB），为期7周；② 各组总能量摄入相似；③ 果糖组和蔗糖组的受试者，其肝脏新合成脂肪酸的基础分泌率均升高至对照组的2倍，但葡萄糖组没有显著升高；④ 果糖摄入未明显引起代谢综合征的其他特征或者影响其他的脂肪代谢指标（肝脏甘油三酯合成、外周脂解、脂肪酸氧化）。

Fructose- and sucrose- but not glucose-sweetened beverages promote hepatic de novo lipogenesis: A randomized controlled trial
03-05, doi: 10.1016/j.jhep.2021.02.027

【主编评语】过量摄入果糖可引起从头合成的脂肪增多、血脂升高和肝脏胰岛素抵抗，但尚不清楚在现实生活中不过量（≤80克）的果糖摄入，是否会对健康人的脂质代谢造成影响。Journal of Hepatology发表的这项随机对照试验，研究了7周内每天喝含糖饮料对健康人的代谢的影响。研究表明，添加果糖和蔗糖（葡萄糖+果糖）而不是葡萄糖的饮料，会增加肝脏产生脂质的能力，可能是含果糖饮料导致机体代谢变化的第一个信号，长期可能会对代谢健康造成进一步的不利影响。（@mildbreeze）

天津医科大学：多喝软饮料或增加脂肪肝风险

American Journal of Clinical Nutrition[IF:6.766]

① 纳入14845人(平均39.3岁；41.8%男性)，中位随访4.2年期间，共发生2888例NAFLD；② 在调整人口统计学特征、生活方式因素、饮食摄入和炎症标志物后，软饮料摄入与NAFLD风险增加相关；③ 与每周软饮料摄入少于1份者相比，每周摄入1份、2-3份、≥4份软饮料者的NAFLD的HR分别为1.18、1.23及1.47；④ 进一步的敏感性分析显示，肝脂肪变性指数定义后的NAFLD的HR分别为0.96、1.16及1.59。

Soft drink consumption and risk of nonalcoholic fatty liver disease: results from the Tianjin Chronic Low-Grade Systemic Inflammation and Health (TCLSIH) cohort study
02-10, doi: 10.1093/ajcn/nqaa380

【主编评语】近期天津医科大学的牛凯军团队与国外研究者合作在American Journal of Clinical Nutrition发表了一项前瞻性队列研究结果，对近1.5万名来自天津的中年人进行多年随访后发现，软饮料摄入量与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的风险呈显著正相关。（@szx）

高脂饮食导致正常肝组织的糖代谢特征变得类似肿瘤

Cancer Research[IF:9.727]

① 短期高脂喂养后，小鼠肝脏的葡萄糖摄取和代谢增多，体现在糖酵解生成的乳酸增加、丙酮酸羧化酶活性上调、丝氨酸合成（糖酵解旁路途径）上调；② 健康人口服糖丸后的乳酸分泌与腰围（反映腹部脂肪含量）相关，提示脂肪诱导糖代谢产生乳酸的现象在人体中也存在；③ 机制上，脂肪可诱导过氧化物酶体产生活性氧，从而促进细胞的糖摄取和乳酸生成；④ 高脂喂养能促进致癌物诱导的小鼠肝癌，且高脂喂养下尚未癌变的肝脏的糖代谢变化与肿瘤相似。

Fat induces glucose metabolism in non-transformed liver cells and promotes liver tumorigenesis
03-09, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-1954

【主编评语】肝脂肪堆积与糖尿病和肝癌相关，近期发表于Cancer Research的一项研究发现，在疾病尚未发展之前，高脂饮食已经可以引起小鼠肝脏的糖代谢发生变化，而这种变化的特征与肿瘤中观察到的情况相似。这些发现从细胞代谢的角度，为高脂饮食对肝癌的促进作用，增添了新的机制性证据。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，this little piggy，Echo Quasimodo，szx，solo，吴芹，Vera，临床营养陈彬林