31分Nature子刊：膳食胆固醇影响肠道免疫的新机制 | 热心肠日报
今天是第2428期日报。
Nature子刊：膳食胆固醇如何影响肠道驻留浆细胞介导的体液免疫
Nature Immunology[IF:31.25]
① 十二指肠的肠上皮细胞（IEC）依赖代谢酶CH25H将胆固醇代谢为氧化甾醇7α,25-OHC；② Myd88依赖的模式识别受体检测肠道菌群以及NPC1L1介导的膳食胆固醇吸收是IEC产生7α,25-OHC的必要条件；③ 7α,25-OHC可被十二指肠固有层驻留的浆细胞（PC）通过趋化受体GPR183感知，促进其迁移到小肠绒毛中心靠近淋巴管的周围，并抑制抗原特异性的IgA分泌；④ 抑制肠道胆固醇吸收或抑制GPR183信号可使PC分泌更多的IgA，增强肠道对沙门氏菌的免疫反应。
An epithelial cell-derived metabolite tunes immunoglobulin A secretion by gut-resident plasma cells
01-19, doi: 10.1038/s41590-022-01413-w
【主编评语】肠道固有层驻留的浆细胞（PC）分泌免疫球蛋白A（IgA），维持肠道微生物群的稳态和保护宿主免受肠道病原体的感染。肠道内PC功能的行使受到局部营养物质及其代谢物浓度等肠道环境影响。体外实验已经表明葡萄糖和亮氨酸能够促进PC分泌IgA，但体内情况下PC对营养的感知及IgA的分泌信号尚不清楚。美国马萨诸塞大学医学院研究人员近日在Nature Immunology发表文章，发现了十二指肠上皮细胞代谢饮食中胆固醇产生的氧化甾醇调节浆细胞IgA产生的新机制，丰富了人们对饮食衍生的甾醇与IgA及肠道黏膜免疫间的相互作用，为通过饮食干预控制胆固醇摄入量以调节肠道免疫反应提供了思路。（@芥末）
张烜+王军等：系统性红斑狼疮中的肠道病毒组紊乱
Science Bulletin[IF:20.577]
① 纳入76名未治疗的系统性红斑狼疮患者（SLE）和75名健康对照，采集粪便富集病毒样颗粒（VLP）并测序；② SLE患者肠道中噬菌体比例显著升高，改变的病毒类群与临床参数相关，且肠道病毒组和细菌组密切相关；③ 基于识别的噬菌体和细菌标记物构建了随机森林模型，可较好的区分SLE患者和健康对照；④ 未经治疗的SLE患者的VLP促进了上皮细胞系和人类免疫细胞中干扰素-α的产生，而治疗后的SLE患者VLP中的干扰素刺激能力被减弱。
Disturbed gut virome with potent interferonogenic property in systemic lupus erythematosus
01-18, doi: 10.1016/j.scib.2023.01.021
【主编评语】系统性红斑狼疮（SLE）是一种多发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织病，早期、轻型和不典型的病例日渐增多。越来越多的证据表明，肠道菌群紊乱在SLE的发病机制中起重要作用，但肠道病毒组仍不清楚。近日，中国医学科学院张烜、微生物所王军及团队在Science Bulletin发表最新研究，发现SLE患者肠道病毒多样性和分类显著改变，SLE中受到干扰的肠道病毒组可以驱动IFN-I反应，从而为SLE发病机制提供新见解，值得关注。（@九卿臣）
陈鹏+贾伟等：菌群代谢物猪去氧胆酸或可预防脓毒症
Molecular Therapy[IF:12.91]
① 脓毒症患者和小鼠中内源性菌群代谢产物猪去氧胆酸（HDCA）水平均降低；② 脓毒症小鼠体内存在菌群紊乱，其中产生HDCA的菌丰度下降；③ 补充可产生HDCA的菌株黏液真杆菌可缓解小鼠脓毒症；④ 补充HDCA明显缓解全身性的炎症反应，防止了器官损伤，并延长了脓毒症小鼠的生存期；⑤ 机制上，HDCA作为一种内源性TLR4抑制剂，通过竞争性地阻断脂多糖与TLR4和MD2受体复合物结合，抑制炎症巨噬细胞过度激活；⑥ HDCA在脓毒症中发挥抗炎作用依赖于TLR4。
Gut microbial metabolite hyodeoxycholic acid targets TLR4/MD2 complex to attenuate macrophage pro-inflammatory activity and protect against sepsis
01-24, doi: 10.1016/j.ymthe.2023.01.018
【主编评语】脓毒症是一种由于宿主炎症反应失调而引起的器官功能障碍综合征。在过去几年中，肠道菌群及其代谢产物在脓毒症中的关键作用逐渐被揭示。南方医科大学陈鹏教授、陈仲清教授和香港浸会大学贾伟教授及团队在Molecular Therapy合作发表一项研究性文章，系统地明确了猪去氧胆酸的抗炎活性及其在恢复与脓毒症相关的受损免疫稳态中的机制作用。（@RZN）
上交医学院：转录因子PLZF可抑制ILC3功能，加重肠道感染和炎症
Cellular and Molecular Immunology[IF:22.096]
① 转录因子早幼粒细胞白血病锌指蛋白（PLZF）不仅表达于天然淋巴前体细胞，还特异表达于肠道内成熟3型先天性淋巴细胞（ILC3）；② 使用PLZF基因敲除小鼠、骨髓嵌合体小鼠和细胞过继性转移实验，发现PLZF不影响ILC3的发育，以细胞内源性方式抑制ILC3分泌IL-22；③ PLZF缺失对小鼠柠檬酸杆菌诱导的肠道感染以及DSS诱导的结肠炎可起到保护作用；④ 机制上，PLZF通过与IL-22启动子区域结合进行转录抑制，以细胞内禀方式负调控ILC3s对IL-22的表达。
PLZF restricts intestinal ILC3 function in gut defense
01-25, doi: 10.1038/s41423-023-00975-5
【主编评语】3型固有淋巴细胞（ILC3s）是近年发现的固有免疫细胞，主要位于粘膜组织。ILC3s可通过产生IL-22促进上皮细胞增殖和修复。早幼粒细胞白血病锌指蛋白（PLZF）是调控多种固有淋巴细胞谱系发育的重要转录因子，其缺失会显著影响ILC2的发育和功能。然而，PLZF是否在ILC3的发育和功能中发挥类似作用尚不清楚。近日，上海交通大学医学院沈蕾、孙计萍及团队在Cellular and Molecular Immunology发表最新研究，发现转录因子PLZF是肠道免疫防御功能的负调控因子，通过抑制ILC3细胞分泌细胞因子IL-22从而加重肠道感染和炎症反应。总之，该研究为靶向ILC3治疗肠道炎症性疾病提供了新思路和见解，值得关注。（@九卿臣）
Nature：人肝脏中的CD14+ CD8+ T细胞
Nature[IF:69.504]
① 在人肝脏中鉴定出CD14+ CD8+ T细胞，表达TLR4、MD-2等髓系细胞的LPS受体组分；② CD14+ CD8+ T细胞富集于CD14高表达髓系细胞附近，通过接触获得后者的细胞组分；③ CD14+ CD8+ T细胞表达整合素及趋化因子受体，增强与基质互作，以促进CXCL12诱导CD14表达；④ CD14+ CD8+ T细胞的更新、活化及免疫调节特征增强，可产生大量IL-10及IL-2，TCR介导的抗病毒及抗肿瘤功能更强；⑤ LPS可增加CD14+ CD8+ T细胞的比例，并诱导其产生趋化因子及再生因子。
Tissue CD14+CD8+ T cells reprogrammed by myeloid cells and modulated by LPS
01-25, doi: 10.1038/s41586-022-05645-6
【主编评语】肝脏中含有大量细菌产物（包括来自肠道的LPS），且能够维持耐受状态，但背后的机制尚未明确。Nature上发表的一项最新研究结果，在人肝脏中鉴定出了一群独特的CD14+ CD8+ T细胞，富集于CD14高表达的髓系细胞附近，在CXCL12的诱导下，可通过接触依赖性方式获得髓系细胞的细胞组分。在静息态下，CD14+ CD8+ T细胞具有免疫调节功能，可产生IL-10；在TCR活化后，可表现出快速且强大的效应功能；在LPS的诱导下，则具有趋化性及肝脏保护作用。（@aluba）
Science子刊：TLR5与鞭毛蛋白的“沉默”互作
Science Immunology[IF:30.63]
① 鉴定出一类“沉默”鞭毛蛋白，它们可与TLR5高亲和力地结合，但只能诱发微弱的激活作用；② 鞭毛蛋白的FliC D0结构域可高亲和力地通过别构位点结合TLR5二聚体，从而激活TLR5；③ “沉默”鞭毛蛋白缺乏FliC D0结构域，因此与TLR5二聚体结合的亲和力较弱，导致其激活TLR5的作用较弱；④ 人类器官、小鼠和人类粪便中都可检测到这类“沉默”鞭毛蛋白，主要由肠道共生菌——毛螺菌科产生，并在非西方人群中富集。
Silent recognition of flagellins from human gut commensal bacteria by Toll-like receptor 5
01-06, doi: 10.1126/sciimmunol.abq7001
【主编评语】细菌的鞭毛蛋白可激活Toll样受体5（TLR5），或逃逸TLR5的识别，但无法解释共生细菌的鞭毛蛋白对TLR5的弱激活作用。Science Immunology上发表的一项最新研究结果，鉴定出一种“沉默”鞭毛蛋白，因缺失FliC D0结构域，导致其与TLR5二聚体的结合能力减弱，仅能高亲和力地结合TLR5单体，因此对TLR5的激活作用较弱。这类“沉默”鞭毛蛋白可由毛螺菌科产生，在小鼠及人的肠道共生细菌中均存在，且在非西方人群中富集。（@aluba）
靶向Treg或可减少肠菌移位，治疗急性胰腺炎
Gut[IF:31.793]
① AP小鼠的肠道菌群显著改变，且与AP严重程度及系统性免疫应答相关，兼性致病菌增加，有益共生菌（如毛螺菌科）数量减少；② 胰腺炎患者的坏死组织中可鉴定出与AP小鼠相同的兼性致病菌分类群；③ Treg减少可增强AP小鼠的促炎反应，稳定Th17细胞及CD8+/γδTCR+ 上皮内淋巴细胞的肠道免疫屏障功能；④ Treg减少可降低AP小鼠的兼性致病菌的胰腺易位，并抑制AP重症及感染性坏死相关的兼性致病菌（埃希氏菌属/志贺氏菌属）在十二指肠的过度生长。
Activated regulatory T-cells promote duodenal bacterial translocation into necrotic areas in severe acute pancreatitis
01-11, doi: 10.1136/gutjnl-2022-327448
【主编评语】在急性胰腺炎（AP）中，细菌易位及胰腺坏死区感染是重症及死亡的主要风险因素。Gut上发表的一项最新研究结果，在AP小鼠模型中，减少调节性T细胞（Treg）可增强肠道免疫屏障功能，抑制十二指肠的兼性致病菌过度生长，并减少兼性致病菌向胰腺的易位。该研究结果提示，靶向Treg或可用于治疗急性胰腺炎。（@aluba）
Lancet子刊：一文读懂老年人炎症性肠病如何管理（综述）
Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:45.042]
① 随着人口老龄化与IBD的复合发病及老年人发病率增加，60岁以上人群的IBD负担正在上升；② 老年人群在临床试验中代表性不足，更有可能成为皮质类固醇依赖者，对非类固醇免疫抑制剂的吸收率较低，非计划性使用医疗服务和残疾比例很高；③ 老年人群也更易遭受硫嘌呤类药物和生物制剂（TNF拮抗剂）的不良反应；④ 需要对患者生物和功能年龄、动态风险（基于虚弱风险评估）分层、比较当前疗法和治疗策略有效性和安全性，进而改善老年患者的预后。
Management of inflammatory bowel diseases in older adults
01-17, doi: 10.1016/S2468-1253(22)00358-2
【主编评语】多项研究已经报道，随着人口老龄化与IBD的复合发病及老年人发病率增加，60岁以上人群的IBD负担正在上升，因此，制定合理策略降低老年人IBD患病率至关重要。近日，发表在Lancet Gastroenterology & Hepatology的综述系统的论述如何管理老年人IBD，作者从老年IBD患者的流行病学、自然史、病理生理学、医疗和手术管理等方面进行了详细论述，并提出了解决这些问题的关键研究空白和策略，值得相关人员精读。（@九卿臣）
Nature Reviews：IBD精准疗法（观点）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]
① 疾病严重（高结构损伤、高炎症负荷、生活质量较差）的UC患者，根据严重程度、肠外症状、并发症、禁忌症等，一线选用Vedolizumab（或ozanimod）、Infliximab联用免疫调节剂或Ustekinumab；② 疾病严重的CD患者，一线选用TNF拮抗剂联用免疫调节剂、Risankizumab或Ustekinumab；③ 高风险（严重感染、肿瘤、老龄、多种并发症）UC患者，一线选用Vedolizumab或Ustekinumab；④ 高风险CD患者，一线选用Risankizumab、Ustekinumab或Vedolizumab。
Positioning therapies for the management of inflammatory bowel disease
01-27, doi: 10.1038/s41575-023-00744-9
【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇outlook，基于已有的临床研究结果，对中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）及克罗恩病（CD）患者，提出了在不同情况下的治疗流程。（@aluba）
Nature子刊：毛毛虫是优良的肠免疫研究模型
Nature Communications[IF:17.694]
① 烟草天蛾幼虫肠道可经常规诊断成像技术CT、MRT和OAT进行有效呈像，并可通过PET研究肠组织代谢过程；② 细菌或DSS可有效诱导该幼虫肠炎表征，并可以通过CT、MRI和PET进行高通量表型分析；③ 造模剂可导致该幼虫进行性肠损伤，庆大霉素抗菌治疗可有效缓解肠损伤，是良好的肠疾病模型；④ 该幼虫具有与哺乳动物肠道保守的NADPH双氧化酶DUOX，且与肠炎呈剂量依赖性关系；⑤ 该模型可用以高通量筛选DUOX激活剂，并可研究肠道宿主和病原菌的互作。
High-throughput screening of caterpillars as a platform to study host–microbe interactions and enteric immunity
2022-11-24, doi: 10.1038/s41467-022-34865-7
【主编评语】由宿主和微生物互作而导致的肠免疫的变化通常伴随有显著的形态变化。哺乳动物模型通常可以通过CT造影等方法进行观察，但研究成本太高。尽管果蝇是非常优良的人类疾病模型，但是因为其个体太小，又无法用CT等常规的造影方式观察。为了实现既能有效模拟人类疾病，又能实现高通量和常规造影观察的两方面要求，近期一篇发表在Nature子刊，Nature Communications上的研究建立了一种新的动物模型，及烟草天蛾幼虫模型。烟草天鹅幼虫具有个体适合于CT等常规造影方式的观察，同时由具备果蝇模型的优良特点。作者利用该动物模型，建立了可以用以研究宿主-微生物互作和肠免疫的高通量筛选研究平台。该平台的建成是人类疾病其他动物模型有力的补充。（@Zhonghua）
感谢本期日报的创作者：芥末，九卿臣，拍了花宝贝，aluba，Sunflower，阿当，DMG-Quasimodo
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