科济药业靶向GPC3 CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌：两例逾7年无病生存

2023年10月12日，科济药业（股票代码：2171.HK），一家主要专注于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法公司，宣布公司自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌（HCC）的两例长期无病生存案例已在《Cancer Communications》杂志发表并被录用为当期封面论文，题为“Combined local therapy and CAR-GPC3 T-cell therapy in advanced hepatocellular carcinoma: a proof-of-concept treatment strategy”。（https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12472）^[1]。

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病和死亡人数均占全球50%左右，合并脉管癌栓是影响肝癌患者预后的重要因素之一，尤其是合并下腔静脉癌栓的肝癌患者，治疗选择相对有限，总体预后差。即使经外科切除，术后中位总生存期也仅为17.8个月^[2]，而接受其他局部或全身药物治疗者，中位总生存期则仅为5.9~15.4个月^[2-4]，因此亟需新的治疗技术和策略改善此类患者预后。

2015年5月，上海仁济医院肿瘤介入科联合上海科济生物医药有限公司开展了全球首个靶向GPC3（Glypican-3）蛋白的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌（HCC）的临床试验（部分数据发表于Clin Cancer Res. 2020^[5]），2例晚期HCC患者在入组时已合并下腔静脉癌栓，其中1例同时合并腹膜后淋巴结转移，预期治疗结局很不乐观。然而，令人惊喜的是，此2例患者在经局部治疗联合CAR-T细胞输注后效果显著，在长期随访期间均呈无瘤状态。日前，这两位患者回到仁济医院再次完成复查，结果显示仍然无肿瘤复发，仁济医院的研究者为两位患者举办了一场简短的庆祝仪式。

患者1确诊HCC后接受了2次介入治疗和1次微波消融治疗，但治疗后肿瘤出现快速进展且并发下腔静脉癌栓，针对肝内复发肿瘤和下腔静脉癌栓进行局部治疗（微波消融和伽马刀）后接受GPC3 CAR-T细胞治疗，半年后AFP降至正常水平，影像学复查未见明显活性肿瘤，迄今无瘤生存已超过8年（2015.07-2023.08）。患者2肝癌切除术后肝内肿瘤复发，反复多次进行TACE和微波消融后依然无法有效控制肿瘤进展，出现多发肝内肿瘤复发（大于6枚），并先后发生腹膜后淋巴结转移和下腔静脉癌栓。通过局部治疗（微波消融和伽马刀）控制肝内肿瘤、下腔静脉癌栓及腹膜淋巴结转移瘤，同时联合GPC3 CAR-T细胞治疗，目前该患者无瘤生存已超过7年（2016.07-2023.08）。此外，该患者在CAR-T细胞输注期间的不良事件主要包括发热、乏力、一过性白细胞减少症、血小板减少症和1级CRS。

随访期间，两例患者除口服抗乙肝病毒药物，未行其他任何抗肿瘤治疗。

本研究牵头者，上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤介入科主任翟博教授表示：“晚期肝细胞癌的治疗一直是医学界的难题，尤其是对于伴有下腔静脉癌栓的患者，预后更加不容乐观。本案例报道中，两例患者通过局部治疗联合靶向GPC3的CAR-T细胞治疗而达到长期无瘤生存，为晚期肝细胞癌患者来了新的希望。放眼全球，尽管科学家们在实体瘤CAR-T细胞治疗领域倾注了大量心血，但是受限于实体瘤固有的物理屏障和免疫屏障、肿瘤细胞的异质性、抗原的特异性以及CAR-T治疗可能带来的诸多风险等因素，实体瘤CAR-T细胞治疗仍然举步维艰、面临诸多困境和挑战。”

科济药业创始人、董事会主席、首席执行官、首席科学官李宗海博士表示：“作为一家以治愈恶性肿瘤患者为使命的企业，我们一直致力于CAR-T治疗实体瘤的各种创新尝试，如此前报道的全球首个采用小分子药物与GPC3 CAR-T联合治疗晚期肝癌并达到持续完全缓解的病例^[6]。此次报道的两例晚期肝细胞癌患者在接受局部治疗和靶向GPC3 CAR-T细胞输注后，均实现了七年以上的持续无病生存，证明了CAR-T通过一些创新性治疗策略有可能成为治愈实体瘤的手段。”