靶向胞内抗原丨表达TCR-mimic抗体的T细胞疗法获FDA授予针对肝细胞癌的孤儿药称号

2月8日，美国加利福尼亚州的细胞治疗公司Eureka宣布其细胞疗法ET140203和ECT204获得FDA批准用于治疗肝细胞癌（HCC）的孤儿药称号。Eureka通过其专有的技术平台ARTEMIS®对T细胞进行改造、E-ALPHA®进行抗体选择，使其产生可以靶向肝癌细胞抗原的抗体。

Eureka目前正在三项I/ II期临床试验中招募患者，以研究ARTEMIS® T细胞的安全性和潜在疗效，这些细胞被设计成靶向特定的肝癌抗原。这三项试验中ARYA-1和ARYA-2用来研究使用ET140203 ARTEMIS®T细胞靶向在肝癌细胞上发现的α胎蛋白(AFP)-肽/HLA-A2复合物。ARYA-3研究使用ECT204 T细胞靶向肝癌细胞表面表达的Glypican 3 (GPC3)蛋白。

根据《罕见病药物法案》，罕见病药物可以享受激励措施，包括税收抵免、对临床试验的某些行政费用的补助和减免、以及药物获批后7年的市场独占权。

ET140203使用ARTEMIS®技术平台，首先收集患者的T细胞，表达出ARTEMIS细胞受体®输入到患者的体内。ET140203 T细胞在肝癌细胞上表达TCR-mimic抗体以靶向α胎蛋白(AFP)-肽/HLA-A2复合物。此外，ET140203 ARTEMIS T细胞还结合了Eureka专有的肿瘤浸润技术，在动物模型中显示了增强的浸润实体肿瘤的能力。

ET140203正在进行两项临床研究，即ARYA-1和ARYA-2，ARYA-1是一项开放标签、剂量递增、多中心I/II期临床试验，适用于afp阳性的成年HCC患者；ARYA-2研究是一项开放标签、剂量增加、多中心I/II期临床试验，研究对象为afp阳性、复发/难治性肝母细胞瘤(HB)、未指定肝细胞瘤(HCN-NOS)和HCC的儿童受试者。

ECT204是针对Glypican 3 (GPC3)的ARTEMIS® T细胞治疗，GPC3被发现是在超过70%的HCC细胞中存在的HCC抗原。ECT204 ARTEMIS®T细胞还采用了Eureka公司专有的肿瘤浸润技术，在动物模型中显示了增强的浸润实体肿瘤的能力。ECT204目前正在进行名为ARYA-3的一项临床研究，这是一项开放标签、剂量递增、多中心I/II期临床试验，研究对象是gpc3阳性的成人HCC患者。

ARTEMIS®平台旨在利用T细胞来对抗癌症，通过将T细胞活化与细胞内在调节机制相结合，产出ARTEMIS®受体。值得关注的是Eureka的这种设计可以大大减少或消除细胞因子释放综合征（CRS）和其他威胁生命的细胞因子相关毒性。ARTEMIS®平台具有两个核心功能组件：基于抗体的抗原结合结构域和效应器结构域。ARTEMIS®受体的设计使其能够参与内源性TCRs通常采用的激活和调节途径。因为Eureka的设计不会直接将细胞内信号传导域耦合到共刺激域，因此它有可能消除T细胞过度激活，从而消除CRS。

Eureka专有的E-ALPHA®抗体发现平台由高度多样化的人源性抗体噬菌体库组成，包含超过1000亿个具有独特抗体序列的克隆，以及开发针对靶抗原的高特异性抗体的强大工作流程。E-ALPHA®平台能够实现快速发现，迭代和改进抗体。

目前的CAR-T和基于抗体的疗法可识别细胞表面蛋白。然而，理想的癌症靶点，特别是那些由实体瘤特异性表达的靶点，主要在细胞内表达，因此通常被认为是使用当前基于抗体的疗法的"无药用"。基于E-ALPHA®平台的TCRm抗体可以结合到ARTEMIS®或CAR-T构建体中，以靶向血液学和实体瘤中的细胞内抗原。

基于这两个强大的平台，Eureka的产品管线主要聚焦于血液瘤和实体瘤，毫无疑问靶向细胞内抗原以及减少或消除细胞因子释放综合征（CRS）成为他们的主要优势。