1月，最值得看的30篇肠道健康文献！ | 热心肠日报
今天是第2429期日报。
NEJM：一文读懂酒精相关肝炎（综述）
New England Journal of Medicine[IF:176.079]
① 酒精相关肝炎的发病机制包括：胆汁酸代谢失调、肠道通透性增加、肠道真菌及病毒失调、肠道致病细菌增加等；② 酒精相关肝炎的诊断需结合临床表现、实验室指标、影像学检查、肝脏活检，并排除肝细胞癌、药物相关肝损伤、病毒性肝炎等；③ 酒精相关肝炎的治疗主要针对：肝脏相关并发症及急性肾损伤、营养支持、感染、酒精使用障碍，早期肝移植可显著提高生存率；④ 酒精相关肝炎的新兴疗法主要包括：促进肝再生、阻断炎症通路、恢复正常菌群。
Alcohol-Associated Hepatitis
2022-12-29, doi: 10.1056/NEJMra2207599
【主编评语】New England Journal of Medicine上发表的一篇综述，详细介绍了酒精相关肝炎的发病机制，并概述了酒精相关肝炎的诊断、预后及治疗，同时讨论了早期肝移植在酒精相关肝炎中的应用，最后展望了针对酒精相关肝炎的新兴治疗策略。（@aluba）
Nature Reviews：新工具助力调节微生物组的治疗（年度回顾）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]
① 结合同位素示踪、代谢组学和蛋白质组学方法，对小鼠肠道菌群摄入和排出的代谢物进行定量研究，反映不同肠菌对营养物质的偏好；② 构建工程大肠杆菌，基于CRISPR的Record-seq方法， 在转录组层面记录细菌在穿过小鼠肠道过程中的基因表达历史及其对肠道环境扰动的反应；③ 构建乳酸乳球菌工程菌，使其分泌并在胞外组装异二聚体β-内酰胺酶，降解肠道中的广谱抗生素β-内酰胺，减少抗生素治疗对肠道菌群和稳态的影响。
Nifty new tools for microbiome treatment design
01-06, doi: 10.1038/s41575-022-00735-2
【主编评语】临床和人群研究已经描绘了人类微生物组的多样性及其影响因素和在疾病中的变化。针对微生物组的调节也被认为是疾病治疗的新策略。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发表了年度回顾文章，介绍了2022年中发表的3项关于微生物组调节工具领域的重要进展，分别涉及评估肠菌对营养物质的偏好（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1099621374）、记录肠菌基因表达历史（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1084729113）和减少抗生素治疗对肠菌影响（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1050730216）。这些工具及方法为调节肠菌的组成及功能、评估干预措施的体内效果和个体间差异提供了新的视角，尽管目前只在小鼠模型中进行了测试，但显示出改变微生物调节治疗的发展潜力。（@芥末）
Nature Reviews：IBD治疗药物的重要临床进展（年度回顾）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]
① IL-23p19抗体（guselkumab及risankizumab）在临床试验中可安全有效地诱导并维持中重度活动性克罗恩病的缓解；② JAK抑制剂（upadacitinib）在中重度活动性溃疡性结肠炎中展现出了疗效，无论患者先前是否接受过生物制剂；③ 口服整合素α4抑制剂（carotegrast methyl）在中轻度活动性溃疡性结肠炎中可作为有效的诱导疗法，并已在日本获批；④ 头对头试验显示，adalimumab与ustekinumab在中重度活动性克罗恩病中的疗效相似。
Improving IBD outcomes in the era of many treatment options
01-12, doi: 10.1038/s41575-022-00738-z
【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的年度回顾，介绍了2022年的IBD治疗药物的重要临床试验结果，包括IL-23p19抗体、JAK抑制剂、口服整合素α4抑制剂等。（@aluba）
国内团队Nature Reviews：东亚地区的胃肠道癌症（综述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]
① 2020年东亚报告近250万例胃肠道癌症，男性发病率为117.1/10万，高于女性的56.2/10万；② 与西方相比，东亚的胃癌、肝癌、食管癌及胆囊癌发病率较高，结直肠癌及胰腺癌发病率较低；③ 东亚年轻人的结直肠癌、胰腺癌及胆囊癌的发病率逐渐升高，主要因吸烟、喝酒、饮食、久坐、肥胖及代谢疾病等风险因素在年轻人中显著增加；④ 东亚的幽门螺杆菌、肝吸虫、乙肝病毒、丙肝病毒感染率较高，更多地摄入热饮，胆囊肿较多，可能增加胃肠道癌症风险；
Updated epidemiology of gastrointestinal cancers in East Asia
01-11, doi: 10.1038/s41575-022-00726-3
【主编评语】香港中文大学黄至生团队在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述，详细介绍了东亚地区的胃肠道癌症（包括胃癌、肝癌、食管癌、胆囊癌、结直肠癌、胰腺癌等）的流行病学数据（发病率、风险因素）等，并与西方的数据进行了对比，同时讨论了生活方式干预、肝炎病毒疫苗接种、控制感染、筛查等预防策略。（@aluba）
Nature Reviews：转移性大肠癌精准治疗的现状和未来（综述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]
① 转移性结直肠癌（mCRC）治疗开始前，强烈建议通过测序确定肿瘤基因组的状态；② MSI-h/dMMR和BRAFV600E患者，确定派姆单抗为一线治疗，康奈非尼+西妥昔单抗联合或不联合比美替尼为二线治疗；③ MSS/pMMR mCRC则基于KRAS、NRAS及原发肿瘤位置，将传统化疗方法与抗VEGF或EGFR治疗相结合；④ 针对ERBB2、KRASG12C等稀有分子特征mCRC的新药试验正积极开展；⑤ 基于循环肿瘤DNA的无创检测方法和基于人工智能的耐药性预测有望用于靶向疗法的筛选。
Therapeutic landscape and future direction of metastatic colorectal cancer
01-20, doi: 10.1038/s41575-022-00736-1
【主编评语】2020年，结直肠癌（CRC）是全球发病率第3高、死亡率第2高的癌症。约20%的CRC患者在诊断时发生转移，超过50%在病程中转移。大多数转移性结直肠癌（mCRC）无法治愈，仅能够姑息性治疗，患者中位总生存期约为30个月。尽管基于基因组改变的精准肿瘤学已经应用于mCRC，但也面临肿瘤异质性、部分患者免疫治疗无效等挑战。日本国立癌症研究中心东医院研究人员近日在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表综述文章，按照mCRC驱动基因分类，详细总结了mCRC精准靶向治疗的现有手段和临床试验进展，并对未来基于循环肿瘤DNA的无创检测、基于人工智能的耐药性预测、利用真实世界证据促进针对低频基因组改变的靶向治疗进行了展望。（@芥末）
Science：肠道菌群调节神经退行性疾病
Science[IF:63.714]
① 构建表达人ApoE异构体——ApoE3（中性）和ApoE4（增加AD风险）的tau蛋白病小鼠模型（称为TE3和TE4）；② 无菌TE4小鼠可抵抗tau介导的神经退行病变；③ 生命早期抗生素（ABX）处理也有保护作用，但与性别和ApoE异构体有关（只对雄性有效，且对TE3鼠作用强、对TE4鼠作用弱）；④ 这些保护作用与星形胶质细胞和小胶质细胞的表型变化有关；⑤ ABX引起的肠道菌群变化导致SCFA减少、外周免疫改变，给无菌TE4小鼠补充SCFA会促进其胶质增生和tau病理。
ApoE isoform– and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy
01-12, doi: 10.1126/science.add1236
【主编评语】Tau蛋白介导的神经退行性病变是阿尔茨海默病（AD）的一个重要特征。载脂蛋白E（ApoE）的异构体种类可强烈影响AD风险，并调节tau介导的神经退行性病变。此外近期研究表明，肠道菌群能以ApoE基因型依赖的方式调控神经炎症。然而，菌群与tau介导的神经退行性病变之间的因果关系，还需要更多证据。Science最新发表的一项研究发现，在tau蛋白介导的神经退行性病变小鼠模型中，操纵肠道菌群（无菌饲养、早期抗生素处理）能以性别和ApoE异构体依赖的方式，减少胶质细胞增生和tau病理，对神经退行性病变起保护作用；而菌群代谢物如短链脂肪酸（SCFA）可能在疾病进展中发挥有害作用。作者认为，肠道菌群可能通过调节大脑的先天免疫反应，影响由tau介导的大脑神经病变；而ApoE异构体种类和性别可能差异性地影响了肠道菌群对抗生素的反应，从而影响抗生素的保护作用。这些发现揭示了菌群、免疫反应和tau介导的神经退行性病变之间的相互关系，靶向ApoE相关肠道菌群或能为防治AD和原发性tau蛋白病提供新思路。（@mildbreeze）
Nature：1万样本+菌株水平，系统揭示人际间的菌群传播规律
Nature[IF:69.504]
① 分析全球9715个人类肠道和口腔菌群，在菌株水平分析菌群的人际传播规律；② 母婴间存在可观且稳定的肠道菌群垂直传递，1岁内菌株共享率（共享菌种中的相同菌株占比）约50%，之后降低，一些共享菌株可持续至老年；③ 口腔菌群以水平传播为主，同居可增强口腔菌株共享；④ 同居是微生物传播的重要驱动因素，同居者的肠道和口腔菌群的菌株共享率（中位数）分别为12%和32%，同居时长对菌株共享的影响高于年龄和遗传；⑤ 与菌种共享情况相比，菌株共享情况能更好地反映人群结构；⑥ 促进在宿主外生存的特定细菌性状可影响细菌传播性，对肠菌而言尤其明显。
The person-to-person transmission landscape of the gut and oral microbiomes
01-18, doi: 10.1038/s41586-022-05620-1
【主编评语】共生菌群对人体健康有不可忽视的作用。很多因素都可影响菌群构成，人与人之间的关系和互动在多大程度上影响微生物的传播和个体的菌群组成，目前尚缺乏大规模的系统性研究分析。Nature最新发表了来自意大利特伦托大学Nicola Segata团队的研究，对全球不同地区人群的近万个肠道和口腔宏基因组数据进行综合分析，揭示了母婴间、同居者间和人群内的菌株传播模式，表明共同生活和长期密切接触是促进人与人之间菌株传播的主要驱动力，而口腔菌的水平传播明显多于肠道菌。作者认为这些发现再次提示，由特定致病共生菌和菌群失调驱动的疾病——如肥胖、糖尿病和某些癌症等传统意义上的“非传染性疾病”，是可能通过微生物传播而在人与人之间发生“传染”的。（@mildbreeze）
Nature：胎儿有无菌群？多角度论证（观点）
Nature[IF:69.504]
① 人类胎儿和产前宫内环境是否有稳定的菌群定植，仍有争议；② 从生殖生物学、微生物生态学、生物信息学、免疫学、临床微生物学和悉生生物学等角度，对近期关于胎儿菌群的多项研究进行重新评估；③ 现有数据不支持“正常/健康状态下的胎儿中有稳定而丰富的菌群定植”这一观点，检测到的微生物信号可能是污染所致；④ 这些结论对理解人类免疫发育有重要意义，并警示在开展低生物量（和无生物量）微生物分析时需将一些常见的方法缺陷纳入考虑。
Questioning the fetal microbiome illustrates pitfalls of low-biomass microbial studies
01-25, doi: 10.1038/s41586-022-05546-8
【主编评语】胎儿在子宫内究竟有没有菌群定植？这是近年来人类微生物组研究中争议十足的一个话题。Nature最新发表的这篇观点文章，回顾了支持和反对胎儿菌群存在的现有证据，并得出结论——检测到的微生物信号很可能是取样和实验过程中引入的污染的结果， "无菌子宫"假说并未被推翻。（@mildbreeze）
Nature：补充膳食丝氨酸或可缓解糖尿病引起的周围神经病变
Nature[IF:69.504]
① db/db糖尿病小鼠多个代谢组织中丝氨酸和甘氨酸水平降低，丝氨酸从头合成受到限制；② 胰岛素抵抗或缺乏都可能导致糖尿病小鼠循环丝氨酸水平降低；③ 14周龄db/db小鼠热和触觉痛觉减退以及运动神经传导速度降低，表面丝氨酸稳态异常与糖尿病周围神经病变相关；④ 全身性丝氨酸低水平和高脂膳食的组合加速了小鼠周围神经病变的发展；⑤ 通过膳食补充剂使丝氨酸水平回归正常或用肉豆蔻素缓解血脂异常，均可缓解糖尿病小鼠的神经病变。
Insulin-regulated serine and lipid metabolism drive peripheral neuropathy
01-25, doi: 10.1038/s41586-022-05637-6
【主编评语】糖尿病周围神经病变属于糖尿病神经病变中最常见的一类，是糖尿病最常见的慢性并发症之一。非必需氨基酸(NEAA)代谢异常是糖尿病发病的原因之一，NEAA中丝氨酸和甘氨酸水平在代谢综合征患者中降低，但这种代谢类型的机制驱动因素和下游结果尚不清楚。Nature近期发表的一项研究，发现了异常的丝氨酸稳态驱动糖尿病小鼠的丝氨酸和甘氨酸缺乏，确定了全身性丝氨酸缺乏和血脂异常是周围神经病变的新致病因素，未来或可作为治疗该疾病的新途径。（@RZN）
Cell：皮肤菌通过诱导宿主免疫，促进感觉神经元再生
Cell[IF:66.85]
① 稳态下，在小鼠皮肤表面定植金黄色葡萄球菌（Sa）可在皮肤组织中诱导Sa特异性的Th17；② 这些Sa特异性Th17不影响对Sa感染的宿主防御，但表达与神经互作和修复有关的转录程序，且位于真皮内的感觉神经纤维附近，在皮肤损伤后促进受损的神经轴突生长和局部神经再生；③ 机制上，皮肤损伤后，受损的神经上调IL-17受体A（IL-17RA）表达，且Sa特异性Th17释放大量IL-17A，经IL-17/IL-17RA轴促进感觉神经再生。
Immunity to the microbiota promotes sensory neuron regeneration
01-13, doi: 10.1016/j.cell.2022.12.037
【主编评语】Cell近期发表的一项研究表明，皮肤共生菌（如金黄色葡萄球菌）诱导的组织驻留T细胞，可通过IL-17A/IL-17RA轴，加速受伤后的外周感觉神经元再生。这些发现首次表明，对共生菌群的适应性免疫反应可直接促进感觉神经元的损伤修复，且IL-17A在其中发挥关键的机制性作用。（@mildbreeze）
Cell：新技术助力大规模细菌单细胞RNA测序
Cell[IF:66.85]
① 开发一种基于液滴的细菌单细胞RNA测序技术——BacDrop；② BacDrop通过rRNA耗竭和组合条码等设计，可一次检测数千到数百万个细菌细胞，对革兰氏阳性和阴性菌均适用；③ 用BacDrop分析肺炎克雷伯菌的单个分离株在有/无抗生素扰动时的群落内异质性；④ 无抗生素时，群落内异质性主要由可移动遗传元件的表达所驱动；⑤ 暴露于抗生素使群落内出现异质性的应激反应，产生具有不同转录特征的、与不同表型结果（如耐受抗生素）相关的细菌亚群。
Bacterial droplet-based single-cell RNA-seq reveals antibiotic-associated heterogeneous cellular states
01-27, doi: 10.1016/j.cell.2023.01.002
【主编评语】Cell最新发表了来自美国Broad研究所的一项研究，报道了一种高度可扩展的细菌单细胞RNA-seq技术——BacDrop，可对数百万个细菌细胞或数百个样本进行大规模分析，捕获bulk RNA-seq无法检测到的细菌细胞状态。作者用该技术在转录层面揭示了单菌株细菌的群落内异质性，并鉴定出群落中具有抗生素抗性和持留性表型的细菌亚群。该技术在微生物组研究中具有应用前景。（@mildbreeze）
Cell：构建全新癌症图谱，揭示大肠癌全貌
Cell[IF:66.85]
① 使用循环免疫荧光及多重成像技术，对肿瘤样本约1亿个细胞进行成像和分析，发现即使是单一肿瘤，也具备不同分区，其中有些侵袭性更强，有些则更弱；② 除肿瘤本身存在内部差异，免疫系统在单个肿瘤内部及不同肿瘤间的变化也很大；③ 负责抗击癌症的T细胞功能通常会被抑制，但其实与肿瘤无关，抑制根源可能与微环境中其他免疫细胞有关；④ 3D成像还发现一类特殊结构（黏蛋白池），黏蛋白池间存在各种通道连接，其中有些是突起状的癌细胞。
Multiplexed 3D atlas of state transitions and immune interaction in colorectal cancer
01-19, doi: 10.1016/j.cell.2022.12.028
【主编评语】借助肠镜和组织样本筛查是预防、诊断结直肠癌的重要手段，但其仍存在一定局限性。有些病理学家会借助染色来观察癌症组织的关键结构特征，有效推断癌症的阶段。近日，美国哈佛大学医学院研究人员在Cell发表最新研究，通过循环免疫荧光及多重成像技术，对肿瘤样本约1亿个细胞进行成像和分析，进而构建出了结直肠癌的大规模图谱，通过对肿瘤这种高清剖析，不仅深入地看清了肿瘤的组织学结构，而且还发现一种特殊结构（黏蛋白池）。总之，该研究有助于改进现有治疗手段，为未来的精准癌症疗法打下重要基础，值得关注。（@九卿臣）
Cell：微生物食品助力人与自然的可持续健康发展 （观点）
Cell[IF:66.85]
① 由微生物生产的食品（微生物食品）包括微生物生物质、发酵食品以及细胞工厂；② 微生物食品可在营养等层面改善人群健康，又可以通过减少碳排放等改善环境，从而促进人和自然可持续健康发展；③ 挖掘微生物的生物多样性可提供新的潜在食品来源；④ 科学驱动的发酵方法和合成生物学技术，将为研发下一代微生物食品提供助力；⑤ 一些废料（如豆渣）可作为微生物发酵底物，有助于提高食品系统效率；⑥ 微生物食品正在蓬勃发展，但仍面临多项挑战。
Microbial foods for improving human and planetary health
01-18, doi: 10.1016/j.cell.2022.12.002
【主编评语】微生物食品的概念由来已久，比如发酵食品。但是随着科学技术的发展，微生物食品的概念更加广泛，尤其是二代微生物食品的出现。发表在Cell杂志的这篇观点文章指出，微生物食品在多个层面上具有促进人和自然可持续健康发展的潜力，为食品行业、可持续发展相关研究提供思考和参考。（@Bingbing）
Science：可食用昆虫离摆上人类餐桌还有多远？（观点）
Science[IF:63.714]
① 与传统畜牧业相比，昆虫养殖所需饲料少、饲料转化率高，环境效益好，且昆虫营养丰富，是有价值的替代食物来源；② 昆虫是许多文化中饮食的一部分，目前可食用昆虫超过2000种，许多国家正在探索将可食用昆虫作为食物；③ 消费者的接受程度和对食品安全的担忧是需要克服的重要挑战，提高昆虫食品的美味程度和用餐体验或可降低消费者顾虑；④ 人工养殖昆虫比野生昆虫的安全风险更低；⑤ 预计未来十年，世界食用昆虫市场将以每年20-30%的速度增长。
Human consumption of insects
01-12, doi: 10.1126/science.abp8819
【主编评语】人口增长、气候变化、极端天气事件、全球供应链问题以及不可预测的地缘政治冲突都影响着世界粮食安全。然而，扩大传统农业和畜牧业的生产规模是不可持续的。与目前的肉类生产相比，饲养昆虫通常需要消耗更少的资源，但是昆虫能否成为人类的替代食物来源仍然是未知数。Science近日发表观点文章，从昆虫养殖相对于传统畜牧业的优势、昆虫本身的营养价值等方面阐释了昆虫作为替代食物的可行性，也分析了阻碍昆虫成为人类食物来源的困难和潜在的解决办法。（@芥末）
BMJ：海鲜中的ω-3脂肪酸，或可降低慢性肾病风险
British Medical Journal[IF:93.333]
① 纳入12个国家19个队列的25570人，基线时无慢性肾病（CKD），中位随访11.3年期间共4944人患CKD，探究ω-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFA）血液标志物与CKD的相关性；② 较高的海鲜n-3 PUFA（EPA+DPA+DHA）水平与较低的CKD风险和较慢的肾功能下降相关，而植物n-3 PUFA（α亚麻酸）水平与CKD无关；③ 海鲜n-3 PUFA水平最高1/5人群比最低1/5人群的CKD风险低13%；④ 基线临床特征（年龄、肾小球滤过率、高血压、糖尿病、冠心病）不影响上述关联。
Association of omega 3 polyunsaturated fatty acids with incident chronic kidney disease: pooled analysis of 19 cohorts
01-18, doi: 10.1136/bmj-2022-072909
【主编评语】British Medical Journal近期发表研究，通过对19项前瞻性研究的2.5万人数据进行汇总分析，发现源自海鲜的ω-3多不饱和脂肪酸可能在预防慢性肾病方面具有积极作用。（@mildbreeze）
Lancet子刊：枯草芽孢杆菌或可用于消除金黄色葡萄球菌感染
Lancet Microbe[IF:86.208]
① 纳入115例金黄色葡萄球菌（Sa）感染（肠道或鼻腔定植）的参与者，随机分组，治疗组每天口服枯草芽孢杆菌（Bs MB40菌株）250mg，持续30天，对照组服用安慰剂；② 参与者既往均未接受过益生菌治疗，也没有Bs定植，治疗结束时，治疗组个体的粪便中均检出Bs，但鼻腔中没有Bs；③ 与安慰剂相比，口服Bs显著减少粪便（96.8%）和鼻腔（65.4%）中Sa定植；④ 口服Bs对肠道菌群的结构与相对丰度没有显著影响，不良反应与安慰剂组没有显著差异。
Probiotic for pathogen-specific Staphylococcus aureus decolonisation in Thailand: a phase 2, double-blind, randomised, placebo-controlled trial
01-13, doi: 10.1016/S2666-5247(22)00322-6
【主编评语】金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）可引起严重且致命的感染，并存在广泛的抗生素耐药性。有研究表明，1/4到1/3的的人群是金黄色葡萄球菌的永久性无症状携带者，去定植有助于降低金黄色葡萄球菌的感染率。以往针对皮肤或鼻腔的去定植策略没有成功，而口服抗生素也不是适合的手段。此前的研究表明枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）通过特定的细菌间相互作用减少了小鼠体内金黄色葡萄球菌的肠道定植。美国国立卫生研究院和泰国诗威猜拉差蒙坤技术大学研究人员近日在Lancet Microbe发表文章，在泰国宋卡地区进行的一项随机对照试验中，发现口服枯草芽孢杆菌能够在不改变肠道菌群、不引发抗生素耐药性的情况下消除95%以上的金黄色葡萄球菌，为消除慢性或长期金黄色葡萄球菌感染提供了潜在的益生菌策略。（@芥末）
Nature Reviews：口腔菌群与心血管疾病（综述）
Nature Reviews Cardiology[IF:49.421]
① 越来越多的流行病学、系统回顾和基础研究证据显示，口腔菌群与心血管炎症和心血管疾病（CVD）存在关联；② 口腔菌群失调与动脉粥样硬化疾病、心力衰竭、感染性心内膜炎和风湿性心脏病等多种CVD有关；③ 口腔菌群失调导致CVD的机制包括免疫调节，内皮功能障碍，分子模拟和抗体交叉反应，牙龈卟啉单胞菌介导的蛋白质瓜氨酸化，血小板活化、聚集和血栓形成，口腔菌直接感染动脉，系统性炎症等；④ 靶向口腔菌群失调或能改善CVD。
The oral microbiome in the pathophysiology of cardiovascular disease
01-09, doi: 10.1038/s41569-022-00825-3
【主编评语】口腔菌群在全身健康中的作用被越来越多的研究所重视。Nature Reviews Cardiology最近发表的这篇综述文章，总结了口腔菌群失调与多种心血管疾病之间的关联及其背后的潜在机制，并讨论了基于口腔菌群的心血管疾病预防和干预策略。（@mildbreeze）
张和平+孙志宏Nature子刊：内蒙古人肠道菌群高质量基因组集合
Nature Microbiology[IF:30.964]
① 利用PromethION和HiSeq平台对180份粪便样本进行宏基因组测序，生成3.7Tbps三代和20.1Tbps二代数据；② 通过评估在宏基因组中组装出的Probio-M8基因组，发现足量二代测序对保证组装质量至关重要；③ 构建了内蒙古人肠道基因组数据集（IMGG），包括802个环状和5927个高质量基因组，显著提升了二代测序中易被遗漏区域的分析性能；④ 报道了430种未培养物种的rRNA基因拷贝数，超过12000种未知肠道前噬菌体，以及插入序列在肠道细菌中的分布。
A high-quality genome compendium of the human gut microbiome of Inner Mongolians
01-05, doi: 10.1038/s41564-022-01270-1
【主编评语】近年来，基于非培养策略下的宏基因组学分箱技术，为各种自然生态位中大量尚未被培养的微生物提供了参考基因组，也让我们有机会对这些“暗物质”有基本的认识。然而，当下参差不齐的基因组质量和非典型地区人群样本的缺乏限制了我们对暗物质更深入的理解。近日，内蒙古农业大学张和平和孙志宏与团队在Nature Microbiology发表最新研究，基于先前开展的一项益生菌（Probio-M8）酸奶人群干预试验，利用PromethION和HiSeq平台对其中180份粪便样本进行超深度宏基因组测序，通过分析宏基因组中还原出的Probio-M8基因组对组装流程进行了验证，随后基于分箱策略构建了内蒙古人肠道基因组数据集（IMGG）。IMGG显著提升了基因组元素的分辨率，包括核糖体RNA操纵子（rrn）、代谢基因簇、前噬菌体和插入序列（IS）。特别地，该研究还报道了超400种未培养物种的rrn拷贝数，超12000个未知肠道前噬菌体及其功能特征，以及IS元素在肠道细菌中的分布情况。总的来说，这项研究拉近了我们与“白金”基因组的距离，也提示未来肠道基因组学研究需要重点关注代表性不足的基因组区域。（@青城昊）
Nature子刊：以药代为中心创建的数字微生物新资源—AGORA2
Nature Biotechnology[IF:68.164]
① 提出了基因组规模代谢重建资源AGORA2（含7302个菌株），用于构建预测性的个性化微生物组模型；② 在三个独立组装的实验数据集，AGORA2展示出较高准确性，预测已知微生物药物转化精度为0.81；③ AGORA2与人类代谢网络及特异性全身代谢等模型完全兼容；④ 使用AGORA2预测365名结直肠癌患者和251名对照组的个性化肠菌药物代谢潜力，发现其与年龄、体重指数和疾病阶段等相关；⑤ 基于AGORA2的群落模型还能预测一系列代谢物的物种-代谢物关联方向。
Genome-scale metabolic reconstruction of 7,302 human microorganisms for personalized medicine
01-19, doi: 10.1038/s41587-022-01628-0
【主编评语】人体微生物组会影响各种常用处方药的疗效和安全性，设计结合微生物代谢的精准医学方法需要菌株和高分辨的、可扩展的计算模型。近日，爱尔兰高威大学研究人员在Nature Biotechnology发表最新研究，提出了基因组规模代谢重建资源AGORA2（含7302个菌株），用于构建预测性的个性化微生物组模型，能够对药物治疗的工作原理和患者的反应进行计算机模拟，发现药物代谢在个体间存在显著差异，这是由他们自己的微生物群所驱动的。此外，基于AGORA2的计算机模拟能够识别与临床环境中的观察结果相关的单个药物的微生物和代谢过程。总之，该研究表明AGORA2能够分析人-微生物-药物的相互作用，未来可用于精准医疗，值得关注。（@九卿臣）
Lancet子刊：一文读懂老年人炎症性肠病如何管理（综述）
Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:45.042]
① 随着人口老龄化与IBD的复合发病及老年人发病率增加，60岁以上人群的IBD负担正在上升；② 老年人群在临床试验中代表性不足，更有可能成为皮质类固醇依赖者，对非类固醇免疫抑制剂的吸收率较低，非计划性使用医疗服务和残疾比例很高；③ 老年人群也更易遭受硫嘌呤类药物和生物制剂（TNF拮抗剂）的不良反应；④ 需要对患者生物和功能年龄、动态风险（基于虚弱风险评估）分层、比较当前疗法和治疗策略有效性和安全性，进而改善老年患者的预后。
Management of inflammatory bowel diseases in older adults
01-17, doi: 10.1016/S2468-1253(22)00358-2
【主编评语】多项研究已经报道，随着人口老龄化与IBD的复合发病及老年人发病率增加，60岁以上人群的IBD负担正在上升，因此，制定合理策略降低老年人IBD患病率至关重要。近日，发表在Lancet Gastroenterology & Hepatology的综述系统的论述如何管理老年人IBD，作者从老年IBD患者的流行病学、自然史、病理生理学、医疗和手术管理等方面进行了详细论述，并提出了解决这些问题的关键研究空白和策略，值得相关人员精读。（@九卿臣）
Nature子刊：TH17细胞如何参与肠道炎症和肠外自身免疫疾病？（综述）
Nature Immunology[IF:31.25]
① TH17细胞具有异质性，其细胞状态在疾病和正常情况可分别被转录因子如ATF3或RORγt所调控；② 环境因子如菌群、饮食、低氧和代谢产物等可影响TH17细胞群的产生、数量和表型；③ 单细胞技术，细胞命运分析和各突变小鼠模型均证实TH17细胞在生理条件和自身免疫疾病时具有可塑性，如在特定炎症因子暴露下向致病性Th1样细胞转化；④ TH17细胞是肠上皮屏障完整性的重要介质，其既可以驱动肠道炎症发生，也可通过菌群驱动肠外自身免疫性疾病进展。
TH17 cell heterogeneity and its role in tissue inflammation
01-03, doi: 10.1038/s41590-022-01387-9
【主编评语】大量研究表明产生白细胞介素17的CD4+T细胞(（TH17细胞）与多种自身免疫性疾病和炎症性疾病的发病机制息息，TH17细胞已被发现在肠道粘膜的组织稳态维持中发挥重要作用。近期发表在Nature Immunology上的综述总结了TH17细胞的异质性，以及TH17细胞在多种组织的稳态和炎症状态下的多种状态和表型。此外，还讨论了TH17细胞的可塑性，当前对T细胞亚群的理解以及TH17细胞在自身免疫和炎症疾病中的作用的不同观点，值得相关人员阅读。（@MD）
JAMA子刊：坚持健康饮食或可降低早死风险
JAMA Internal Medicine[IF:44.409]
① 纳入包括75230名女性和44085名男性的前瞻性队列，研究4种健康饮食模式与总死亡率和病因特异性死亡率的风险间关系，并根据种族和民族及其他潜在危险因素分层；② 各种健康饮食模式与总死亡率和病因特异性死亡率间存在显著剂量依赖负相关；③ 所有饮食评分均与心血管疾病、癌症和呼吸系统疾病的死亡呈负相关；④ AMED评分和AHEI与神经退行性疾病的死亡率负相关；⑤ 不同种族和民族群体以及其他亚群体中这些关联一致并持续存在。
Healthy Eating Patterns and Risk of Total and Cause-Specific Mortality
01-09, doi: 10.1001/jamainternmed.2022.6117
【主编评语】饮食指南推荐了多种健康的饮食模式，然而目前关于坚持不同饮食模式与总死亡率和特定原因死亡率风险之间的关系鲜有研究。近日，发表在JAMA Internal Medicine上的这篇文章，发现坚持各种健康饮食模式与较低的总死亡率和病因特异性死亡率风险始终相关，并表明多种健康饮食模式可以适应个人的饮食传统和偏好。（@圆圈儿）
周伟、李菁等GUT：狄氏副拟杆菌或可改善关节炎
Gut[IF:31.793]
① RA患者中，狄氏副拟杆菌（Pd）丰度降低，且与疾病程度负相关；② 口服Pd可改善关节炎小鼠症状，恢复Th17/Treg平衡、减少自身抗体、改善肠屏障；③ Pd通过胆盐水解酶（BSH）等多种途径产生次级胆汁酸（BA）LCA、DCA、isoLCA和3-oxoLCA，这4种BA均可激活受体TGR5以促进巨噬细胞的M2极化，且3-oxoLCA和isoLCA直接抑制Th17分化，从而协同改善RA；④ 新型BSH抑制剂可减少这4种BA生成，削弱Pd对RA的改善作用；⑤ 人参皂苷Rg2通过促进Pd生长改善RA。
Gut commensal Parabacteroides distasonis alleviates inflammatory arthritis
01-05, doi: 10.1136/gutjnl-2022-327756
【主编评语】类风湿关节炎（RA）是一种慢性、全身性的自身免疫性疾病，既往研究表明，肠道菌群失调可能在RA的发生发展中发挥作用，因此，调控肠道菌群可用于防治RA。中国药科大学周伟、李菁团队，联合南京中医药大学李永明、单进军团队，在Gut发表最新研究成果，通过分析RA患者样本和小鼠实验，发现肠道中的狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）可通过产生特定的次级胆汁酸，发挥免疫调节作用，从而改善RA；而中药活性成分人参皂苷Rg2可恢复狄氏副拟杆菌丰度，发挥抗关节炎作用。这些发现表明，狄氏副拟杆菌和人参皂苷Rg2或能作为治疗RA的潜在益生菌和益生元制剂，也为中药成分（如人参皂苷）改善RA提供了新的机制见解。（@mildbreeze）
Cell子刊：肠道菌群产生的脂肪酸促进肥胖
Cell Metabolism[IF:31.373]
① 在肥胖及糖尿病患者及小鼠中，毛螺菌科的共生菌Fusimonas intestini（FI）的丰度显著升高；② FI可产生长链脂肪酸（如反油酸甲酯，一种反式不饱和脂肪酸），并促进高脂饮食诱导的小鼠肥胖；③ 高脂饮食可改变脂质产生相关的菌群基因表达，如脂肪酸代谢调节因子fadR；④ 单独定殖过表达fadR的大肠杆菌，可恶化小鼠的肥胖表型；⑤ 机制上，肠道菌群产生的脂肪酸可损伤肠道上皮屏障，从而促进代谢性内毒素血症。
Fatty acid overproduction by gut commensal microbiota exacerbates obesity
01-17, doi: 10.1016/j.cmet.2022.12.013
【主编评语】Cell Metabolism上发表的一项最新研究，发现在肥胖及糖尿病患者及小鼠中，肠道共生菌Fusimonas intestini的丰度升高，后者产生的长链脂肪酸可通过损伤肠道上皮屏障，从而恶化小鼠的肥胖表型。（@aluba）
肠道菌群或有望助力妊娠期糖尿病的早期诊断
Gut[IF:31.793]
① 对394名妇女怀孕前三个月的肠道菌群、代谢组和炎症标志物进行分析；② 发现后期确诊妊娠期糖尿病（GDM）的妇女中，血清的促炎症细胞因子IL-6水平升高，粪便短链脂肪酸减少，富含苯丙氨酸、丙氨酸和酪氨酸的短肽水平较低，菌群改变；③ 粪菌移植实验证实，GDM相关的菌群组成差异驱动IL-6水平升高和胰岛素抵抗；④ 根据孕期前三个月的临床、菌群和炎症标志物，使用机器学习预测GDM准确率高；⑤ IL-6和菌群可作为潜在标志物用于早期诊断GDM。
Gestational diabetes is driven by microbiota-induced inflammation months before diagnosis
01-10, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328406
【主编评语】全世界约有10%的孕妇被诊断患有妊娠期糖尿病（GDM），严重影响母亲和胎儿（新生儿）的健康，增加流产风险。对GDM进行早期诊断和适当干预，可有效降低GDM及其并发症的危害，但目前尚缺少在妊娠前期检测GDM的生物标志物。以色列巴伊兰大学研究人员近日在Gut发表文章，进行孕妇大型前瞻性队列分析和小鼠粪菌移植实验，发现肠道菌群失调引起的炎症与GDM的发生相关，并开发了基于妊娠前三个月的临床、菌群和验证标志物预测GDM的方法，为实现GDM的早期诊断提供了新的可能。（@芥末）
国内团队Nautre子刊：Akk菌在虫媒病毒感染中起到保护性作用
Nature Microbiology[IF:30.964]
① 在SFTSV感染期间，患者的肠道共生菌——Akk菌的相对丰度增加，但在死亡患者的样本中减少；② Akk菌产生的β-咔啉生物碱——骆驼蓬碱可通过抑制NF-κB介导的系统性炎症，从而在SFTSV感染中起保护性作用；③ 骆驼蓬碱通过特异性增强肝细胞中的胆汁酸-CoA:氨基酸N-酰基转移酶的表达，以增加结合型初级胆汁酸、甘氨鹅去氧胆酸及牛磺鹅去氧胆酸，从而间接调节病毒诱导的炎症反应；④ 上述胆汁酸可诱导TGR5依赖性的抗炎反应。
Akkermansia muciniphila protects mice against an emerging tick-borne viral pathogen
01-05, doi: 10.1038/s41564-022-01279-6
【主编评语】发热伴血小板减少综合征（SFTS）是一种新出现的蜱虫传染病，由布尼亚病毒科的白蛉病毒属（SFTSV）感染导致。北京微生物流行病研究所的刘玮团队与浙江大学的朱书团队在Nature Microbiology上发表的一项最新研究结果，发现Akk菌通过产生一种生物碱——骆驼蓬碱，调节肝细胞的胆汁酸代谢，以抑制NF-κB介导的系统性炎症，从而在SFTSV感染中起到保护性作用。（@aluba）
膳食乳化剂危害肠道和代谢健康，补充AKK菌或有保护作用
Gut[IF:31.793]
① 小鼠食用乳化剂（羧甲基纤维素和聚山梨酯80）使肠道菌群中的嗜黏蛋白阿克曼菌（AKK菌）丰度降低；② 小鼠每天口服AKK菌可以预防摄入乳化剂引起的代谢紊乱（肥胖、糖耐受不良），并抵消膳食乳化剂诱导的低度肠道炎症诱导；③ 同时，补充AKK菌改善了膳食乳化剂导致的肠道菌群组成和肠道生理（隐窝深度、杯状细胞数量）的变化，防止菌群侵蚀肠上皮；④ 膳食乳化剂改变小鼠结肠转录组，补充AKK菌在很大程度上减少了这些变化。
Akkermansia muciniphila counteracts the deleterious effects of dietary emulsifiers on microbiota and host metabolism
01-16, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326835
【主编评语】此前研究显示，膳食乳化剂（如羧甲基纤维素和聚山梨酯80）可对肠道菌群和宿主健康产生不良影响，导致菌群侵蚀肠上皮、慢性低度肠道炎症，促进宿主代谢失调。这些表型伴随着肠道菌群中能增强肠道黏液屏障的嗜黏蛋白阿克曼菌（AKK菌）的减少。Gut最新发表的这项研究，在小鼠中评估了口服补充AKK菌是否有助于抵消膳食乳化剂带来的这些有害作用。（@mildbreeze）
Cell子刊：菌群如何影响饮食对1型糖尿病的保护作用？
Cell Host and Microbe[IF:31.316]
① 水解酪蛋白（HC）作为蛋白质来源的饮食可通过改善β细胞生理功能，减少自身免疫激活，在常规和无菌（GF）条件下均能帮助NOD小鼠抵抗T1D；② 共生菌（如分泌谷蛋白消化酶的粪肠球菌）存在时，添加谷蛋白可逆转HC饮食的保护效应，该作用依赖于共生菌对谷蛋白的蛋白水解作用；③ 粪肠球菌对谷蛋白的消化产生T细胞活化肽，并通过TLR4介导的方式增强巨噬细胞对脂多糖的反应性来促进先天免疫，促进自身免疫炎症和T1D。
Microbiota-dependent proteolysis of gluten subverts diet-mediated protection against type 1 diabetes
01-04, doi: 10.1016/j.chom.2022.12.009
【主编评语】饮食和共生菌会影响自身免疫性疾病的发展，如1型糖尿病（T1D）。然而，饮食干预是否由菌群介导尚不清楚。Cell Host and Microbe近期发表的研究发现，饮食中的酪蛋白可能通过改善胰岛素分泌细胞的生理机能而减轻模型小鼠的自身免疫性糖尿病，这不依赖于肠道菌群。而谷蛋白的添加则削弱酪蛋白对T1D的保护作用，且该过程依赖于分解谷蛋白消化酶的共生菌。共生菌对谷蛋白的水解可增强先天免疫激活，增加胰腺的自身免疫炎症。（@章台柳）
Nature子刊：膳食胆固醇如何影响肠道驻留浆细胞介导的体液免疫
Nature Immunology[IF:31.25]
① 十二指肠的肠上皮细胞（IEC）依赖代谢酶CH25H将胆固醇代谢为氧化甾醇7α,25-OHC；② Myd88依赖的模式识别受体检测肠道菌群以及NPC1L1介导的膳食胆固醇吸收是IEC产生7α,25-OHC的必要条件；③ 7α,25-OHC可被十二指肠固有层驻留的浆细胞（PC）通过趋化受体GPR183感知，促进其迁移到小肠绒毛中心靠近淋巴管的周围，并抑制抗原特异性的IgA分泌；④ 抑制肠道胆固醇吸收或抑制GPR183信号可使PC分泌更多的IgA，增强肠道对沙门氏菌的免疫反应。
An epithelial cell-derived metabolite tunes immunoglobulin A secretion by gut-resident plasma cells
01-19, doi: 10.1038/s41590-022-01413-w
【主编评语】肠道固有层驻留的浆细胞（PC）分泌免疫球蛋白A（IgA），维持肠道微生物群的稳态和保护宿主免受肠道病原体的感染。肠道内PC功能的行使受到局部营养物质及其代谢物浓度等肠道环境影响。体外实验已经表明葡萄糖和亮氨酸能够促进PC分泌IgA，但体内情况下PC对营养的感知及IgA的分泌信号尚不清楚。美国马萨诸塞大学医学院研究人员近日在Nature Immunology发表文章，发现了十二指肠上皮细胞代谢饮食中胆固醇产生的氧化甾醇调节浆细胞IgA产生的新机制，丰富了人们对饮食衍生的甾醇与IgA及肠道黏膜免疫间的相互作用，为通过饮食干预控制胆固醇摄入量以调节肠道免疫反应提供了思路。（@芥末）
中山大学：一种肠菌或可改善动脉僵硬度
Circulation Research[IF:23.213]
① 与动脉僵硬度升高的人群相比，对照人群具有显著较高的Flavonifractor plautii（Fp）丰度；② 并且，血压只是部分介导了该菌对降低动脉僵硬度的作用；③ 对照组菌群表现出更强的糖酵解和多糖降解的能力，而动脉僵硬度升高的人群表现出脂肪酸和芳香族氨基酸合成的增加；④ 与代谢组整合分析，增加的顺乌头酸是Fp防护动脉硬化的主要效应因子；⑤ 补充Fp和顺乌头酸可通过抑制MMP-2、MCP-1和NF-κB，增加弹性纤维网络并逆转脉搏波传导速度增高。
Flavonifractor plautii Protects Against Elevated Arterial Stiffness
2022-12-28, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.122.321975
【主编评语】中山大学夏敏团队研究成果。肠道菌群紊乱影响血管功能，且其多样性与动脉僵硬度呈负相关。本文基于宏基因组学发现，肠道细菌Flavonifractor plautii在防御动脉硬化方面发挥作用；结合代谢组分析，顺乌头酸是主要发挥作用的代谢因子。文章表明，靶向肠道菌群或许是保护血管健康的途径之一。（@Bingbing）
感谢本期日报的创作者：aluba，芥末，mildbreeze，RZN，九卿臣，Bingbing，阿当，Sunflower，青城昊，MD，Zzz，Rustypotatis，章台柳
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