如何改造肠菌和菌群？多篇重磅综述细致解析 | 热心肠日报

今天是第2581期日报。

马延磊+晁彦杰等：详解肠道细菌的遗传操作工具（综述）

Trends in Microbiology[IF:15.9]

① 开发肠道细菌的遗传操作（GM）工具，对于“驯服”肠道菌群、理解宿主-菌群互作的因果机制、加速基于菌群工程的新型疗法至关重要；② 肠道菌群的GM方法主要包括外源DNA递送（转化、接合、转导）和维持，以及基于转座子和CRISPR-Cas的基因组编辑，在模型和非模型细菌中都有可操作性；③ GM工具在肠道细菌中的应用包括：将细菌改造为生物传感器和记忆系统（感知并记录肠道环境动态），调控细菌代谢用于疾病治疗，改造底盘菌用于药物递送。

Decoding the microbiome: advances in genetic manipulation for gut bacteria
06-30, doi: 10.1016/j.tim.2023.05.007

【主编评语】肠道菌群与健康和疾病密切相关，但人们对菌群基因-宿主相互作用的因果机制仍知之甚少。这在一定程度上是受限于肠道细菌的遗传操作工具。复旦大学附属肿瘤医院马延磊和中国科学院上海巴斯德研究所晁彦杰与团队在Trends in Microbiology发表重要综述，概述了开发肠道细菌遗传操作工具的挑战和进展，包括DNA递送、基于转座子和CRISPR的基因组编辑，以及它们在菌群相关人类疾病（如癌症和代谢性疾病）的医学研究中的应用。值得专业人士关注。（@mildbreeze）

左涛+李国新等Nature Reviews：肠道微生物组的工程化策略（综述）

Nature Reviews Bioengineering[IF:N/A]

① 人类胃肠道微生物（包括细菌，真菌和病毒）可被基因改造，以诊断和治疗微生物组的生态失调，从而改善相关疾病；② 针对单一微生物菌株的策略往往是不够的，而设计一个相互支持和协作的肠道微生物网络可能更有效；③ 通过正交方法、基因工程改造和协作网络策略对肠道微生物组进行“整体生态”调节是新兴、有潜力的替代方案；④ 肠道微生物组临床应用面临的挑战包括生物防护、精确靶向、毒性弱化和稳定定植等。

Engineering the gut microbiome
06-16, doi: 10.1038/s44222-023-00072-2

【主编评语】中山大学左涛和南方医科大学李国新与团队发表在Nature Reviews Bioengineering上的综述文章。肠道微生物组对于机体健康和疾病的重要作用越来越凸显。肠道菌群，包括细菌、真菌和病毒等，的改变可以用于诊断、治疗微生物组紊乱，进而干预相关癌症、代谢性疾病、自身免疫或感染等。但是传统的单一菌群改变往往是不够的，通过对一个微生物群的工程化可能更有效。本文综述了针对特定疾病的肠道微生物组工程化策略，并讨论了其转化潜力，值得相关人士阅读参考。（@Bingbing）

Nature子刊：微生物系统代谢用于食品和化妆品生产 （综述）

Nature Reviews Bioengineering[IF:N/A]

① 微生物可产碳水化合物和衍生物、脂肪酸和脂类、氨基酸和蛋白质、萜类化合物和有机酸等；② 合成/系统生物学工具和过程/进化工程策略促进了微生物细胞工厂的发展；③ 开发高性能菌株的八个阶段：生产模式选择、宿主选择、代谢途径重建、 耐受性增强、代谢通量优化、发酵过程优化、下游工艺整合和规模扩大；④ 微生物工艺的商业化需考虑原材料、菌株性能、发酵和下游工艺、工艺放大（高滴度、高产量和高生产率）、经济水平、社会需求和认知。

Systems metabolic engineering of microorganisms for food and cosmetics production
06-27, doi: 10.1038/s44222-023-00076-y

【主编评语】随着全球人口快速增加和气候变化，可持续和环境友好型的食物和化妆品越来越被需要。微生物是生产各种食物和化妆品成分的潜力细胞工厂。但是，基于微生物的食品和化妆品成分商业化仍然受微生物菌株和加工的限制，而系统代谢工程可以提高微生物的表现。发表在Nature Reviews Bioengineering的本文强调了微生物可以生产的食物和化妆品成分，讨论了系统代谢工程中不同阶段产物模式和宿主选择、代谢途径重塑、耐受度提高、代谢流和发酵过程优化、下游加工整合和规模化等对微生物生产食品和化妆品成分的影响和优化，并指出了现有局限和未来发展方向，值得相关人士学习。（@Bingbing）

上海交大：独特微生物资源生物合成潜能释放新方法（综述）

Biotechnology Advances[IF:16]

① 针对不同环境的未充分挖掘的独特微生物资源，梳理了三类天然产物高通量发现的前沿技术及应用案例，为微生物新药开发提供新思路；② 这些天然产物蕴含巨大的生物合成潜能，可产生结构多样、来源独特的活性化合物；③ 随着长读长、高通量测序技术的迅猛发展，预测的天然产物合成基因簇已超一百万条；④ 自动化基因簇重塑平台、人工智能等促进了生物合成基因簇以及抗菌肽的识别；⑤ syn-BNP法以跨学科和高通量方式为新天然产物发现开辟了新途径。

Accessing hidden microbial biosynthetic potential from underexplored sources for novel drug discovery
05-19, doi: 10.1016/j.biotechadv.2023.108176

【主编评语】微生物天然产物是小分子药物开发的主要来源。然而，传统天然产物发现局限于常规药源微生物资源，同时活性筛选方法盲目性大重现率高，导致新结构、新靶点天然产物匮乏，严重制约了新药研发。近日，上海交通大学李雷及团队在Biotechnology Advances发表最新综述，针对不同生境的未充分挖掘的独特微生物资源，梳理了三类天然产物高通量发现的前沿技术及应用案例，为微生物新药开发提供了崭新思路，值得关注。（@九卿臣）

陈卫华+赵兴明等：大规模解析人类肠道噬菌体的DNA甲基化

Advanced Science[IF:15.1]

① 使用单分子实时测序分析了来自104个粪便样本的8848个宏基因组组装的高质量噬菌体的DNA甲基化模式，发现97.60%的肠道噬菌体表现出甲基化；② 超三分之一的噬菌体拥有DNA甲基转移酶 (MTase)，MTase拷贝数的增加与较高的基因组甲基化密度、特定甲基化基序及某些噬菌体群患病率升高有关；③ 这些MTase中的大多数与肠道细菌编码的MTase具有密切的同源性，提示它们在噬菌体-细菌互作期间发生交换；④ 这些MTase还可用于准确预测噬菌体-宿主关系。

Long-Read Sequencing Reveals Extensive DNA Methylations in Human Gut Phagenome Contributed by Prevalently Phage-Encoded Methyltransferases
06-29, doi: 10.1002/advs.202302159

【主编评语】DNA甲基化在噬菌体的生存中起着至关重要的作用，但对其基因组甲基化的理解仍然有限。近日，华中科技大学陈卫华和刘智、复旦大学赵兴明、欧洲分子生物学实验室Peer Bork及团队在Advanced Science发表最新研究，使用单分子实时测序分析了来自104个粪便样本的近9000个宏基因组组装的高质量噬菌体的DNA甲基化模式，发现肠道噬菌体普遍存在甲基化，进一步分析揭示广泛的DNA甲基化与其编码的甲基转移酶有关，值得关注。（@九卿臣）

影响人体肠道噬菌体变化的影响因素（综述）

Annual Review of Microbiology[IF:10.5]

① 肠道噬菌体通过不同的感染策略（溶菌性、溶原性、假溶原性、慢性感染及载体状态等）影响菌群稳定性和多样性；② 年龄、饮食、地理位置及疾病状态等会影响肠道噬菌体的丰度、组成和功能；③ 在炎症性肠病、肠易激综合征和结直肠癌中均检测到肠道噬菌体结构组分的改变；④ 噬菌体可能通过影响细菌群落、免疫系统和宿主代谢参与疾病发生发展；⑤ 噬菌体研究方法学在样本来源、提取方法、测序技术、生信分析、数据库和标准化等方面仍面临一些挑战。

Factors Affecting Variation of the Human Gut Phageome
06-12, doi: 10.1146/annurev-micro-032421-105754

【主编评语】肠道微生物组是人体消化道中密集且活跃的微生物和病毒的集合体。其中，细菌和噬菌体是最丰富的成员。相比于肠道细菌，肠道噬菌体的研究处于初步阶段。肠道噬菌体可能与肠道疾病的发生和发展有关。为了了解它们在人类健康和疾病中的作用，研究它们的生物学特性和相互作用非常重要。一篇发表在《Annual Review of Microbiology》上的综述总结了近期在研究肠道噬菌体群的分类结构和生态功能方面取得的进展。进一步研究肠道噬菌体的功能和机制，有助于深入了解肠道微生物与宿主之间的相互作用，为预防和治疗肠道相关疾病提供新的思路和方法。（@EADGBE）

Nature子刊：白念珠菌如何平衡共生与致病？GlcNAc或可起作用！

Nature Communications[IF:16.6]

① N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）分解代谢有助于白念珠菌在肠道共生生长，而GlcNAc信号传导缺失可增强白念珠菌的肠道共生适应性；② GlcNAc重塑白念珠菌的肠道进化，从而减弱其肠道共生适应性，但保留致病潜力；③ GlcNAc通过阻断转录因子FLO8突变，保留肠道进化的白念珠菌形成菌丝的能力；④ GlcNAc对于肠道中白念珠菌菌丝形态发生至关重要，是共生-致病平衡关键决定因素；⑤ 机制上， GlcNAc通过酵母-菌丝转化及Sod5、Ofi1等因素介导共生和毒力平衡。

Candida albicans exploits N-acetylglucosamine as a gut signal to establish the balance between commensalism and pathogenesis
06-26, doi: 10.1038/s41467-023-39284-w

【主编评语】白念珠菌是肠道共生菌之一，但也会引起危及生命的播散性感染，其中N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）是白念珠菌生长的主要碳源之一，促进白色念珠菌致病，但其在宿主共生调节中的作用知之甚少。近日，武汉大学逯杨团队在Nature Communications上发表文章，发现白念珠菌可利用GlcNAc作为胃肠道特异性信号以平衡共生与毒力。（@圆圈儿）

Nature子刊：宏基因组分箱过程中单覆盖和多覆盖效果有何不同？

Nature Methods[IF:48]

① 采用两种策略（单覆盖和多覆盖分箱）对42个瘤胃微生物组样本进行组装和分箱，其中单覆盖法生成931个bins，多覆盖法生成1660个bins；② 多覆盖分箱中古菌比例高于单覆盖分箱，其中Patescibacteria、Endomicrobia、Saccharimonadia及96个物种等仅在多覆盖法中发现；③ 基于去冗余获得的700个物种和969个菌株，发现多覆盖法可帮助恢复被遗漏的物种和菌株；④ 单覆盖法含大量未被现有技术检测到的污染物，而多覆盖法整体表现较好，但并非完美。

A comparison of single-coverage and multi-coverage metagenomic binning reveals extensive hidden contamination
06-29, doi: 10.1038/s41592-023-01934-8

【主编评语】宏基因组分箱已逐渐成为探索微生物组成与功能必不可少的技术手段。近日，英国爱丁堡大学研究人员在Nature methods发表最新研究，对同一组样本进行了单覆盖和多覆盖分箱比较，发现多覆盖分箱比单覆盖分箱能产生更好的结果，且能够识别其他方法忽视的污染序列和嵌合分箱。尽管多覆盖分箱需要更多资源，但它是一种更优越的方法，应始终优先于单覆盖分箱进行。（@九卿臣）

华南农大：琥珀酸与宿主和菌群的相互作用（综述）

Gut Microbes[IF:12.2]

① 大多数肠道微生物代谢琥珀酸产生丙酸盐，一些细菌同时产生副产物乙酸盐，部分细菌将琥珀酸转化为丁酸盐；② 琥珀酸通过激活肠粘膜细胞（包括巨噬细胞、树突状细胞和肠上皮细胞）参与调节肠道-免疫组织轴；③ 阻断促炎免疫细胞产生琥珀酸盐，调节肠道微生物群组成，调节肠组织轴或可靶向降低琥珀酸水平；④ 通过筛选开发特定的琥珀酸消耗菌，或移植特定有益的琥珀酸消耗菌，并通过饮食策略促进其生长，可作为降低琥珀酸的疗法。

Succinate metabolism and its regulation of host-microbe interactions
03-22, doi: 10.1080/19490976.2023.2190300

【主编评语】华南农业大学高春起与团队在Gut Microbes发表综述文章，总结了在肠道与炎症、免疫密切相关的琥珀酸盐，在琥珀酸盐的产生消耗、与肠道菌群的相互作用、与宿主免疫系统的相互作用方面进行了详细阐述，并探讨了靶向降低琥珀酸盐的潜在疗法。（@Johnson）

杨跃进/熊长明/郑乐民等iMeta：肠道菌群相关代谢物琥珀酸与心血管病（综述）

iMeta[IF:N/A]

① 心血管疾病（CVDs）是全球死亡的重要因素，造成了巨大的医疗负担，迫切需要加以控制以挽救患者的生命；② 肠道菌群在宿主疾病的发生发展中发挥重要作用，其代谢产物是关键的调节因子；③ 琥珀酸调控免疫炎症、氧化应激和能量代谢等通路促进CVDs的发生发展；④ 了解琥珀酸的功能对我们理解宿主-微生物的相互作用和研发CVDs的新治疗手段具有重要意义。

Pleiotropic activities of succinate: The interplay between gut microbiota and cardiovascular diseases
06-19, doi: 10.1002/imt2.124

【主编评语】作者先前的工作揭示了琥珀酸是一种潜在的生物标志物，并证明了其在治疗主动脉瘤和夹层（Aortic aneurysm and dissection, AAD）中的可行性。在这篇综述中。作者旨在全面概述琥珀酸的特性，包括其生物合成过程，总结其在心血管疾病中的重要作用和价值，为未来心血管疾病的管理和控制提供新的思考。（@刘永鑫-农科院-宏基因组）

感谢本期日报的创作者：Leo，阿童木，九卿臣，WK红叶，Sunflower，刘永鑫-农科院-宏基因组