菌群如何影响肠屏障？20.8分Nature子刊揭示分子机制 | 热心肠日报

今天是第2582期日报。

Nature子刊：菌群如何削弱肠屏障？

Nature Metabolism[IF:20.8]

① 共生肠菌通过肠上皮TLR-2信号，抑制小肠的Hedgehog（Hh）通路信号，从而削弱肠上皮屏障；② 肠上皮细胞表达的跨膜蛋白NRP1（Hh信号的正反馈调控因子）是关键因素；③ 无菌状态下肠上皮表达较高水平的NRP1，从而增强Hh信号，强化肠屏障，而菌群的定植则通过TLR2信号诱导NRP1被溶酶体降解；④ 在小鼠肠上皮中特异性敲除Nrp1导致Hh通路活性降低，下调紧密连接蛋白，削弱肠屏障，并伴随小肠绒毛结构中的毛细血管网络密度降低。

Commensal bacteria weaken the intestinal barrier by suppressing epithelial neuropilin-1 and Hedgehog signaling
07-06, doi: 10.1038/s42255-023-00828-5

【主编评语】肠道菌群可影响肠屏障功能。Nature Metabolism最新发表的一项研究表明，共生肠菌通过激活肠上皮先天免疫受体TLR-2信号，下调肠上皮的neuropilin-1（NRP1）和受其调控的Hedgehog信号，从而削弱肠屏障。该研究为肠道菌群调控肠屏障功能提供了一种新的分子机制。（@mildbreeze）

靳明亮团队：老化微塑料加剧有毒物质对结肠屏障损伤

Journal of Hazardous Materials[IF:13.6]

① B(a)P影响老化聚苯乙烯微塑料（PSMPs）理化性质，加剧负载苯并芘的微塑料（PSMPs@B(a)P）的肠道毒性，增加小鼠氧化应激、肠道通透性、病理性炎症和肠道细菌易位；② PSMPs@B(a)P引起活性氧（ROS）过量产生，激活Notch信号通路，抑制肠上皮细胞向杯状细胞分化，导致粘膜屏障损伤；③ PSMPs@B(a)P通过自噬损害结肠屏障完整性，加速PSMP在主要器官中的分布，刺激PSMPs@B(a)P释放B(a)P并与PSMPs产生协同毒性作用，进一步诱导ROS过量产生。

Benzo [a] pyrene-loaded aged polystyrene microplastics promote colonic barrier injury via oxidative stress-mediated notch signalling
06-09, doi: 10.1016/j.jhazmat.2023.131820

【主编评语】微塑料由于体积小、抗生物降解、易通过空气和水转移，已成为世界性的环境污染物。微塑料通过食物链进入人体，并在多个器官中积累，影响人类健康。老化微塑料的特征是增加了比表面积和解聚可能性，提高了潜在的健康风险。有毒物质在聚苯乙烯微塑料（PSMPs）上的吸附可以改变其生物毒性，加剧对人体健康的威胁。然而，负载苯并[a]芘（B(a)P）的老化PSMPs（PSMPs@B(a)P）对结肠屏障完整性的影响尚不清楚。浙江大学动物科学学院靳明亮研究员与团队在Journal of Hazardous Materials发表最新研究成果，发现PSMPs@B(a)P暴露的氧化应激途径引起小鼠严重的结肠屏障损伤和炎症，诱导活性氧过量产生。同时刺激自噬体从PSMPs@B(a)P释放B(a)P，与PSMPs产生协同毒性作用，并会进一步诱导活性氧过量产生。（@RZN）

Nature Reviews：人肠道细胞图谱的研究路线图

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:65.1]

① 单细胞测序方法应用于人肠道组织的研究迅速增加，为生成完整的人肠道图谱提供了独特的机会；② 人肠道细胞图谱（HGCA）的生成需要多方面的配合完成，包括样本采集、元数据记录整合、伦理问题、合适的方法、数据计算分析等；③ 基于HGCA生物网络的知识和建议，为HGCA的生成提供了路线图，对现有的数据集、研究和门户网站进行总结；④ HGCA的绘制为加强肠道健康和疾病的研究提供了一个独特和非常有价值的参考方式。

A Roadmap for the Human Gut Cell Atlas
05-31, doi: 10.1038/s41575-023-00784-1

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述，概述了首个完整的人肠道细胞图谱的要求，讨论了整合健康肠道图谱与相关疾病及肠道类器官的关键方法和重要性，介绍了可用于研究的计算工具，并为未来的研究方向及克服关键挑战提供了建议。（@aluba）

Nature子刊：细胞内pH动态变化调节肠道干细胞谱系特化

Nature Communications[IF:16.6]

① 在小鼠小肠隐窝中鉴定出细胞内pH梯度，在隐窝干细胞中最低，并沿隐窝柱增加；② 通过Na+/H+交换剂1抑制H+流出来破坏这种梯度，可消除隐窝出芽并阻断潘氏细胞的分化，但这一现象可被外源性WNT拯救；③ 使用单细胞RNA测序和谱系追踪，证明细胞内pH动态变化作用于ATOH1的下游，增加的pH促进向分泌谱系的分化；④ 细胞内pH的动态变化可调节成体干细胞的谱系特化。

Intracellular pH dynamics regulates intestinal stem cell lineage specification
06-23, doi: 10.1038/s41467-023-39312-9

【主编评语】细胞内pH动力学越来越被认为可以调节多种细胞行为。Nature Communications近期发表的文章，发现隐窝结构中存在pH浓度，pH的增加有助于谱系特化，进而有助于维持隐窝结构。即成体干细胞谱系特化中，细胞内pH动态变化在细胞命运的决定中具有重要作用。（@章台柳）

湖南师范大学：铁代谢影响哺乳期仔猪肠上皮发育

Science China Life Sciences[IF:10.372]

① 和新生仔猪相比，7日和21日猪仔空肠结构形态变化，肠细胞增殖、上皮细胞分化、类肠扩张；② 21天仔猪空肠新生儿标志物Ass1和Gleb显著下调，成熟标志物Sis和Treh显著上调，同时铁代谢基因发生显著变化，即哺乳期是肠上皮发育的关键阶段，伴随着铁代谢的变化；③ 缺铁不会通过肠干细胞直接影响肠上皮的发育；④ 补铁剂显著下调IL-22RA2 mRNA的表达，7天猪仔IL-22 mRNA显著高于0天；⑤ IL-22处理的类器官，成体上皮标记物显著上调。

Mechanism of iron on the intestinal epithelium development in suckling piglets
05-18, doi: 10.1007/s11427-022-2307-7

【主编评语】湖南师范大学的Yang Huansheng团队在Science China Life Sciences发表文章，发现哺乳期仔猪肠上皮发育过程中，铁代谢发生变化，且IL-22可能在铁影响肠上皮发育中发挥关键作用。（@章台柳）

肠道菌群有助于改善放射性肠炎和促进肠道再生（综述）

Trends in Endocrinology and Metabolism[IF:10.9]

① 腹、盆腔恶性肿瘤及直肠癌的放射治疗可诱发放射性肠炎，导致肠道功能紊乱与微生态失调，严重损害肠道健康；② 粪菌移植与益生菌/元干预等调节肠道微生态的疗法可改善辐射损伤，有望成为有效治疗或预防放射性肠炎的手段；③ 短链脂肪酸、色氨酸分解代谢物等微生物衍生物可作为辐射防护剂，缓解辐射损伤并调节肠细胞干性；④ 研究者可基于饮食-肠道菌群-宿主三角关系进一步探索改善癌症患者和放射性肠炎幸存者生活质量的治疗手段。

Gut microbiota controlling radiation-induced enteritis and intestinal regeneration
06-17, doi: 10.1016/j.tem.2023.05.006

【主编评语】癌症仍然是全球第二大死因。在许多情况下，放疗被用于治疗癌症，但辐射会对健康组织产生毒性副作用。在腹腔内和盆腔内的恶性肿瘤的放疗中，健康的肠道不可避免地会受到辐射的影响，导致放射性肠炎，并严重影响肠道微生物组的平衡，对癌症患者和幸存者的生活质量造成了损害。发表在Trends in Endocrinology and Metabolism上的一篇综述对调节肠道微环境的主要驱动因素，特别是肠道微生物的代谢物和影响辐射损伤后上皮细胞再生的微生物进行了概述，推动了饮食-肠道菌群-宿主三角关系的研究，对于开发预防措施和非侵入性治疗方法，以减轻因放疗引起的癌症患者和幸存者的肠道副作用至关重要。（@EADGBE）

国内团队Cell子刊：空肠损伤修复的新机制

Cell Reports[IF:8.8]

① 利用基因敲出系统对斑马鱼空肠肠上皮细胞造成损伤，模拟引起哺乳动物肠道衰竭的空肠上皮坏死；② 回肠细胞高度增殖和丝状伪足/板状伪足的形成驱动其向前迁移到损伤的空肠中；③ 迁移的fabp6+ 回肠细胞转分化为fabp2+ 空肠细胞，并通过去分化至前体细胞状态然后再分化的转分化替代途径完成再生；④ IL-1β作用于NF-κB的上游并通过IL1β-NFκB轴激活回肠细胞的转分化。

Extensive jejunal injury is repaired by migration and transdifferentiation of ileal enterocytes in zebrafish
06-20, doi: 10.1016/j.celrep.2023.112660

【主编评语】肠道衰竭主要是由肠上皮坏死和肠细胞大量损失造成的，尤其是在负责营养吸收的主要肠段空肠中，然而目前尚不清楚肠细胞大量损失后空肠上皮的再生机制。近日，西南大学罗凌飞团队在Cell Reports上发表文章，发现回肠肠上皮细胞的迁移和转分化可以修复空肠上皮损伤，揭示了肠再生的节间迁移机制，为空肠上皮坏死引起的肠道衰竭提供了潜在的治疗靶点。（@圆圈儿）

Cell子刊：α-生育酚醌通过AhR和Nrf2增强肠道紧密连接屏障

Cell Reports[IF:8.8]

① α-生育酚醌（TQ）对体外Caco-2细胞系、体内小鼠结肠粘膜以及离体人结肠粘膜样品均具有紧密连接屏障增强作用；② TQ差异性地增加屏障形成蛋白CLDN3表达，并减少通道形成蛋白CLDN2表达；③ TQ可缓解小鼠急性和慢性结肠炎；④ TQ处理后AhR和Nrf2的核转位增加；⑤ TQ通过CLDN3启动子中的AhR-XRE相互作用增加CLDN3表达；⑥ TQ通过Nrf2-SHP介导的STAT3失活减少CLDN2。

Alpha-tocopherylquinone differentially modulates claudins to enhance intestinal epithelial tight junction barrier via AhR and Nrf2 pathways
06-30, doi: 10.1016/j.celrep.2023.112705

【主编评语】肠上皮紧密连接缺陷引起有毒腔内抗原的细胞间渗透，是炎症性肠病（IBD）的重要致病因素。α-生育酚醌（TQ）是α-生育酚（维生素E的一种活性形式）的醌结构内源性衍生物，与α生育酚相比，TQ表现出更明显的活性，但关于TQ对宿主健康影响的研究有限。Cell Reports上近期发表的一项研究，TQ可增强肠道紧密连接屏障，并且缓解小鼠结肠炎，本文提示TQ或为增强肠道紧密连接屏障和治疗肠道炎症的新策略。（@RZN）

清华团队Cell子刊：岩藻糖或可用于治疗结肠炎

Cell Reports[IF:8.8]

① 上皮细胞α-1,2-岩藻糖基化可防御粘液中的共生细菌并改善小鼠结肠炎；② α-1,2-岩藻糖基化缺陷导致隐窝内致病性鼠伤寒沙门氏菌或共生大肠杆菌的生物膜显著增加，并加剧肠炎；③ 机制上，生物膜占据的粘液中释放的岩藻糖通过抑制生物膜相关基因表达以抑制生物膜；④ 岩藻糖治疗可抑制体内生物膜形成并改善小鼠结肠炎，表明岩藻糖对生物膜相关疾病的治疗潜力。

Interactions between host and intestinal crypt-resided biofilms are controlled by epithelial fucosylation
07-04, doi: 10.1016/j.celrep.2023.112754

【主编评语】结肠生物膜与炎症性肠病（IBD）和结直肠癌的发病机制有关。然而，我们对复杂组织环境中体内宿主生物膜相互作用的理解仍然有限。近日，清华大学胡小玉、徐沪济、郭学坤等在Cell Reports上发表文章，发现上皮细胞岩藻糖基化调控宿主和肠隐窝生物膜之间的相互作用，并揭示岩藻糖对生物膜相关疾病的治疗潜力。（@圆圈儿）

王帅+朱兴全等：组织蠕虫与肠菌间的互作会驱动粘膜免疫调节

NPJ Biofilms and Microbiomes[IF:9.2]

① 使用肠外蠕虫模型多房棘球绦虫探索宿主-蠕虫-细菌在免疫调节中的关系，发现蠕虫感染可减轻小鼠结肠炎，诱导Foxp3+ Treg群体显著扩增；② 粪便菌群消耗和移植实验表明，肠菌有助于蠕虫感染后Tregs的增加；③ 组学分析发现蠕虫感染后肠菌结构改变，罗伊氏乳杆菌显著增加，菌群代谢能力重新编程，产生更多的Treg细胞调节剂SCFAs；④ 感染小鼠中罗伊氏乳杆菌菌株升高会促进结肠Treg扩张，其生长可能与多房棘球绦虫感染中的T细胞依赖性免疫相关。

Interaction between tissue-dwelling helminth and the gut microbiota drives mucosal immunoregulation
06-24, doi: 10.1038/s41522-023-00410-7

【主编评语】生活在组织中的蠕虫影响着全球数十亿人，主要通过促进调节性T细胞（Tregs）影响免疫系统。先前研究报道，这种调节作用通常与修饰的宿主肠道微生物群有关。然而，肠道菌群在这些非肠道寄生虫的免疫调节过程中的作用仍不清楚。近日，中国农业科学院兰州兽医研究所王帅、山西农业大学朱兴全及团队在NPJ Biofilms and Microbiomes发表最新研究，通过建立肠外感染模型，发现蠕虫感染会引起宿主肠道微生物组改变，其标志是罗伊氏乳杆菌和SCFAs增加，且这些变化有助于诱导结肠Tregs扩张，进而调节免疫稳态，值得关注。（@九卿臣）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，XC YIN，YANG WEI，章台柳，圆圈儿，RZN，九卿臣