导 读

全球有数百万器官衰竭患者因为供体短缺而无法得到及时救治。在体外对人体器官进行仿生制造，为满足器官移植的庞大需求带来了新的希望。生物3D打印融合了发育生物学、材料科学和工程学等学科的前沿技术，在复刻器官复杂的宏微观结构，以及生物、化学组分过程中展现出巨大优势。本文通过简述生物3D打印活体器官的研究进展，并探讨了其用于器官移植的可行性与挑战。

据最新发布的《中国器官移植发展报告》显示，2015年至2020年，我国每百万人口器官捐献率（PMP）从2.01上升至3.70，捐献总数为29334例。然而每年等待器官移植的新增患者人数却高达30多万，可见供需之间存在巨大的鸿沟。

器官移植的历史可以追溯到19世纪。1883年7月，瑞士外科医生西奥多·科赫（Theodor Kocher）进行了患者甲状腺组织移植，是现代意义上的第一例器官移植手术，科赫也因此荣获诺贝尔奖。随后，伴随着手术技术（例如血管缝合）和免疫学的发展，人肾脏（1954年）、心脏（1967年）和肺（1983年）等器官移植不断取得成功。

为了解决器官需求与捐献之间的巨大差距，科学家一直在研究异种移植，即将其它物种的器官移植到人体内。2022年1月，第一例猪到人的心脏异种移植在美国完成。虽然科学家对供体猪进行了10项基因编辑来避免猪心脏在患者体内过度生长、引发免疫排斥等风险，但不幸的是在正常工作49天后，该心脏逐渐衰竭并在移植60天后停止了跳动。

与使用供体提供器官的“自然方案”相比，人造器官因不受供体限制或许会成为获得移植器官的未来方向。此外，通过精确的设计和编程，人造器官甚至能获得比自然器官更强的功能。随着组织工程和生物3D打印的进步，这一原本科幻的概念正在慢慢变为现实，涌现出一批体外打印制造的“器官”（图1）。

图1 生物3D打印器官研究进展。基于挤出式双通道生物3D打印技术分别用于构建微型化 (A, B)和新生儿大小的人类心脏 (C, D)；基于立体光刻技术的3D打印技术用于仿生构建远端肺泡及周围血管网络 (E, F)。

2019年，Tal Dvir团队利用挤出式生物3D打印首次制备了一个含有心肌细胞、内皮细胞和主血管的微型人类心脏（高20 mm，直径14 mm）（图1A-B）。不过这颗打印的心脏与人类心脏更多的是“形似”，并不能跳动。在另一项研究中，Lee等人使用悬浮水凝胶自由可逆嵌入技术（FRESH）打印了一个新生儿大小的人类心脏（高55 mm；直径37 mm），该心脏具有更逼真的外部形状、心室结构和连通的血管网络（图1C-D）。与此同时，Grigoryan及其同事通过其开发的组织工程立体光刻技术（SLATE），在体外打印出了远端肺泡组织及外周血管网络（图1E-F），并成功模拟了“肺循环”的血氧气体交换过程。

这些出色的研究从打印分辨率、异质结构和复杂血管网络等方面为生物3D打印向人体器官制造迈近了一步。然而，不得不承认生物3D打印器官仍处于起步阶段，在临床转化之前仍面临诸多挑战（图2）。就打印技术的角度出发，现有的难题包括且不限于：1）如何调制器官打印所需的生物墨水？最理想的打印墨水是与天然细胞外基质有相似的生物物理和化学特性，有利于细胞的存活和功能化。当然，还有其它因素要考虑。比如，，挤出式打印墨水的剪切稀化特性有助于降低打印过程对细胞的伤害；人体器官通常含有数十亿个不同种类的细胞，如何选择和获得如此大量的细胞也具有很高的难度；2）如何将不同的墨水精确打印到所需的空间位置？器官是一个高度集成的系统，包含多种成分和异质性。因此在构建过程中需要用到多种打印墨水。目前常用的挤出式生物3D打印，借助喷嘴阵列可以实现多种墨水的协同、快速打印，但是分辨率较低；立体光刻生物3D打印分辨率高，有利于复杂结构的构建，但是耗时长，而且无法实现多种含细胞生物墨水的同时打印。通过技术集成，扬长避短或许可以实现器官的高分辨、快速制造；3）移植器官如何发挥功能？体外制造的器官快速整合到宿主循环系统中是维持其在体内存活及行使功能的必要条件；4）如何管理生物打印器官的临床转化？由于其生物成分和工作机制的复杂性，需要相应地建立一整套监管规则和标准。

图2 生物3D打印活体器官的临床转化构想

总结与展望

总的来说，虽然生物3D打印功能齐全的器官尚未实现，但科学家们现在开始有能力构建仿生天然组织的结构、机械和生物特性的结构。例如中国科学院深圳先进技术研究院/香港大学吕维加团队联合国内外多家机构展开了功能器官体外制造的关键技术研发，利用双通道生物3D打印以及分形理论设计，先后构建了具有仿生骨力学特性、皮质骨到松质骨径向结构及细胞负载的骨移植物。可以预见，在不久的将来生物3D打印的临床突破预计将在相对简单的组织和器官中实现，例如骨、软骨、皮肤和膀胱等。

责任编辑

陶亮   西湖大学

刘洋   陕西师范大学

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原文链接：https://www.the-innovation.org/article/doi/10.59717/j.xinn-life.2023.100019

本文内容来自The Innovation姊妹刊The Innovation Life第1卷第2期以Perspective发表的“Bioprinting living organs: The next milestone in organ transplantation?” (投稿: 2023-05-24；接收: 2023-06-13；在线刊出: 2023-07-28)。

DOI: https://doi.org/10.59717/j.xinn-life.2023.100019

引用格式：Wang P., Rui H., Gao C., et al. (2023). Bioprinting living organs: The next milestone in organ transplantation? The Innovation Life 1(2), 100019.

作者简介

阮长顺，中国科学院深圳先进技术研究院研究员/博导，聚焦于生物3D打印器官体外精准制造与功能重建等前沿交叉研究，尤其在骨关节功能重建方面。先后主持国家级课题5项（国家自然科学基金优秀青年项目、科技部重点研发计划课题等），省市科技项目10余项。近年来，以一作或通讯作者（含共同）发表30余篇，包括Adv. Funct. Mater.、Adv. Sci.、Bone Res.、Biomaterials、Bioact. Mater.、Research、The innovation life等；申报中国发明专利30余项，国际PCT专利6项，获发明专利授权12项，部分实现转化；担任中国生物材料学会生物材料先进制造分会秘书长、中国康复医学会修复重建外科专业委员会再生医学转化学组常务委员、中国医药生物技术协会3D打印分会委员等；担任生物制造领域国际期刊Bio-Des. Manuf 副主编。

吕维加，中国科学院深圳先进技术研究院医药所研究员/博导，曾任香港大学明德讲席教授，伍振民基金教授，香港大学生物医学工程和纳米生物科技研究团队负责人，香港大学矫形与创伤外科学系科研及高等教育学位委员会主席，香港工程师学会生物医学分部主席（2010-2011）。连续10年(2009-2018)被评为世界Top1%科学家(由SCI统计)。吕维加教授主要从事退行性疾病的发病机制及治疗方面的研究。在国际期刊上共发表论文350多篇（截止到2022年H因子62，文章总引用次数>13200），涉及骨科、生物材料及生物医学工程等多个领域。拥有62项美国、中国及其他国家国际性专利。作为项目负责人获批科技部国家重点研发计划变革性技术专项“功能组织与器官体外精准制造技术与重建（2018YFA0703100）”。

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