肝脏健康如何与菌群息息相关？88.1分综述一文讲透 | 热心肠日报

今天是第2597期日报。

Nature Reviews：维持肝脏健康，肠道菌群有何关键作用？（综述）

Nature Reviews Microbiology[IF:88.1]

① 肠道菌群可调节营养吸收，宿主免疫，激素、药物和毒素代谢，并受肝脏分泌的胆汁酸、IgA、抗菌肽等调节；② 二者通过门静脉、胆汁分泌及体循环等方式互作，维持健康；③ 非酒精性脂肪肝、酒精肝、肝硬化、肝癌等均存在肠菌失调，肠屏障功能障碍及菌群易位；④ 乙醇、胆汁酸、SCFAs、LPS、TMAO及微生物源肝毒素等代谢物调节免疫和代谢，介导肝病发生发展；⑤ 使用粪菌移植、噬菌体、益生菌/元、工程化细菌等恢复肠-肝平衡或是治疗肝病的新策略。

The gut–liver axis and gut microbiota in health and liver disease
06-14, doi: 10.1038/s41579-023-00904-3

【主编评语】肠道菌群是人体健康的重要调节因素，肠道菌群失衡可能导致疾病。肠道菌群、肝脏和免疫系统之间存在共生关系。环境因素，如高脂肪饮食和饮酒，可能破坏和改变肠道菌群，进而导致肠道屏障功能失调、菌群易位到肝脏以及肝病的发展或恶化。肠道微生物产生的代谢物的变化也可能导致肝脏疾病。发表在Nature Reviews Microbiology上的一项综述讨论了肠道菌群在维持健康方面的重要性，以及导致肝病的微生物介质的改变，并提出调控肠道菌群和/或其代谢物的策略，作为肝病的潜在治疗方法。（@EADGBE）

Nature Reviews：肝脏的昼夜节律调控 （综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:65.1]

① 肝脏的生理和代谢在昼夜节律钟的调控下呈现出每日的节律性；② 昼夜节律钟通过肝脏及其相关机制参与代谢性疾病（如肥胖和糖尿病）的发病机制；③ 昼夜节律钟组分在多种肝脏病理生理学问题中发挥作用，包括非酒精性脂肪肝病到肝细胞癌等；④ 微生物组和免疫系统是新兴的昼夜节律调控代谢健康的调节因子；⑤ 时间生物学可以在多个层面用于各种疾病的预防和治疗，时间为基础的营养和药物干预措施具有健康益处。

Circadian regulation of liver function: from molecular mechanisms to disease pathophysiology
06-08, doi: 10.1038/s41575-023-00792-1

【主编评语】肝脏的多种功能受肝脏昼夜节律以及包括胃肠道和菌群、免疫细胞在内的其他器官和细胞的系统节律控制。这种昼夜节律系统的紊乱是肝脏相关疾病的原因之一。本文发表在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology杂志，从昼夜节律角度分析了多种肝脏病理的分子、细胞和生物体层面特点，尤其是昼夜节律紊乱对这些疾病发生、发展的影响，并讨论了靶向昼夜节律调控的治疗和生活方式干预措施，值得相关人士阅读。（@Bingbing）

饮酒如何影响酒精肝患者的血液菌群？

Gut[IF:24.5]

① 纳入8名健康对照、14名酒精相关肝病（ALD）患者、14名非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者；② 在30分钟内摄入2.5mL/kg的40%酒精，在3个小时内的8个时间点收集肝静脉及颈静脉血液；③ 摄入酒精后，肝静脉及颈静脉血液中的菌群丰度、菌群α多样性均无显著变化；④ 摄入酒精后，ALD患者（而非健康对照及NAFLD患者）的肝静脉及颈静脉血液中的菌群DNA含量显著增加，且该变化仅发生在轻度ALD患者（纤维化分期为F0-F1）中。

Impact of acute alcohol consumption on circulating microbiome in asymptomatic alcohol-related liver disease
06-21, doi: 10.1136/gutjnl-2023-330360

【主编评语】Gut上发表的一篇Letter，在摄入酒精后的3个小时内，轻度酒精相关肝病患者（纤维化分期为F0-F1）的血液菌群DNA含量显著增加，而健康对照、非酒精性脂肪性肝病患者、纤维化分期为F2-F4的酒精相关肝病患者则无此变化。（@aluba）

FMT影响NAFLD患者肝脏DNA甲基化

Gut Microbes[IF:12.2]

① 21名非酒精性脂肪肝患者每隔8周接受1次异体素食供者或自体的粪便菌群移植（FMT），共进行3次；② 与自体FMT相比，异体素食者FMT改变肠道菌群组成，Eubacterium siraeum、Blautia wexlerae增加；③ 改变苯乙酸代谢物苯乙酰卡尼汀（PAC）和苯乙酰谷氨酰胺（PAG）水平；④ 肝脏DNA甲基化谱改变，如苏氨酸-TRNA合成酶1和锌指蛋白57（ZFP57）；⑤ Gemmiger formicillis和Firmicutes bacterium_CAG_170与PAC和PAG正相关，E siraeum与ZFP57呈负相关。

Faecal Microbiota transplantation affects liver DNA methylation in Non-alcoholic fatty liver disease: a multi-omics approach
06-14, doi: 10.1080/19490976.2023.2223330

【主编评语】患有非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者不仅肠道菌群发生变化，并且肝脏DNA甲基化可能发生改变。Gut Microbes最新研究性文章通过粪菌移植实验，揭示研究肠道菌群组成的变化与NAFLD中肝脏DNA甲基化改变是否有关。（@RZN）

肠道菌群调节对乙酰氨基酚引发的肝损伤

Gut Microbes[IF:12.2]

① C57BL/6J小鼠对于对乙酰氨基酚（APAP）引起的肝毒性的易感性低于C57BL/6N小鼠，且6J小鼠体内苯基丙酸（PPA）含量更高；② 补充PPA能减轻APAP对6N小鼠诱导的肝毒性，但对肠道菌群组成影响不大；③ PPA通过降低肝脏CYP2E1水平而不改变Cyp2e1的mRNA水平来减轻APAP肝毒性，且不激活NRF2；④ 小鼠肠道菌群中存在尚未鉴定的产生PPA的肠道细菌；⑤ 两种小鼠的肠道菌群在体外通过相同的生物合成途径产生PPA，但6N小鼠的PPA生物合成在体内受到抑制。

Phenylpropionic acid produced by gut microbiota alleviates acetaminophen-induced hepatotoxicity
07-11, doi: 10.1080/19490976.2023.2231590

【主编评语】对乙酰氨基酚（APAP）是一种用于减轻发烧和疼痛的药物，APAP过量摄入一直是急性肝衰竭的主要原因。摄入APAP后暴发性肝衰竭的发展表现出较大的个体间差异，且APAP肝毒性特异质性背后的机制尚不清楚。Gut Microbes近期发表的研究，比较了基因相似但携带不同肠道菌群的C57BL/6J和C57BL/6N小鼠对APAP引起的肝毒性的易感性。结果表明，不同的肠道菌群调节宿主对APAP诱导的肝毒性的易感性，肠道细菌代谢物苯基丙酸（PPA）对APAP诱导的肝毒性具有保护作用，且部分是通过降低肝脏CYP2E1水平实现。（@RZN）

国内团队：生物碱引发肝损伤，肠菌色氨酸代谢物或能改善

Cell and Bioscience[IF:7.5]

① 野百合碱（MCT）诱导大鼠肝窦阻塞综合征（HSOS）样肝损伤中，色氨酸代谢细菌拟杆菌、双歧杆菌、乳杆菌和梭菌减少；② 菌群色氨酸代谢活性降低，色氨酸衍生物（吲哚-3-乙醛（IAAld）和吲哚乙酸（IAA））减少；③ 通过粪菌移植恢复肠道菌群可改善MCT诱导的肝损伤，HSOS来源的肠道菌群则加重了MCT诱导的肝损伤；④ 补充微生物色氨酸衍生物（IAAld和IAA）或AhR激动剂可以激活AhR/Nrf2信号通路，减轻MCT诱导的肝脏氧化应激和肝血管内皮细胞损伤。

Gut microbiota-derived tryptophan metabolites alleviate liver injury via AhR/Nrf2 activation in pyrrolizidine alkaloids-induced sinusoidal obstruction syndrome
07-08, doi: 10.1186/s13578-023-01078-4

【主编评语】肝窦阻塞综合征（HSOS）是由吡咯里西啶类生物碱等毒性物质损伤肝窦内皮细胞而引起的一种肝胆疾病，肠道菌群可能受到影响。然而，肠道菌群在HSOS中的具体作用和潜在机制尚不清楚。华中科技大学同济医学院附属协和医院张磊团队在Cell and Bioscience发表最新研究，发现在野百合碱诱发的HSOS大鼠模型中，肠道菌群色氨酸代谢能力不足，会导致肝脏中AhR/Nrf2信号通路活性降低，加重肝损伤。恢复或富集特异性色氨酸代谢细菌、补充特异性色氨酸代谢物（AhR配体）或直接给予药理学AhR激动剂可以降低肝脏氧化应激和肝血管内皮细胞损伤，从而缓解肝损伤。（@RZN）

国内团队：黑木耳多糖或能缓解NAFLD

International Journal of Biological Macromolecules[IF:8.2]

① 黑木耳多糖（AAPs）和去乙酰化AAPs（DAAPs）可调节脂质代谢，缓解肝损伤、炎症和纤维化，维持肠道屏障功能；② AAPs和DAAPs调节肠道菌群紊乱，降低厚壁菌门与拟杆菌门比例，改变菌群结构，富集臭杆菌、乳杆菌、Dorea菌和双歧杆菌；③ AAPs和DAAPs富集的乳杆菌和双歧杆菌可调节胆汁酸（BA）谱，增加去氧胆酸，激活BA相关mRNA表达和FXR，减轻胆汁淤积和肝脏炎症；④ o-乙酰基可能影响肠道菌群对多糖的降解，降低AAPs的抗炎作用。

The polysaccharides from Auricularia auricula alleviate non-alcoholic fatty liver disease via modulating gut microbiota and bile acids metabolism
07-01, doi: 10.1016/j.ijbiomac.2023.125662

【主编评语】黑木耳是一种药食兼用胶质真菌，黑木耳多糖（AAPs）是木耳中最主要的生物活性成分，具有免疫调节、抗氧化、降血糖、抗肿瘤、抗凝血等多种生物活性。尽管迄今为止关于AAPs可以缓解肝脏疾病的研究有限，但其他真菌多糖已被证明可以通过调节肝脏神经通路来降低NASH风险。南京农业大学曾晓雄和叶红与团队在International Journal of Biological Macromolecules上发表最新研究，发现AAPs对NAFLD/NASH具有有益作用，其保护作用与缓解肠道菌群紊乱、保持肠道屏障、改变胆汁酸谱和调节胆汁酸代谢密切相关。（@RZN）

国内团队：中药提取物治疗NASH或又添新成员

Phytomedicine[IF:7.9]

① PJ改善NASH小鼠肝脏脂肪变性、肝损伤、炎症反应和氧化应激；② PJ影响肠道菌群多样性，降低厚壁菌/拟杆菌以及粪杆菌和毛螺菌丰度，提高杜氏杆菌、阿克曼菌和苏黎世杆菌丰度；③ PJ调节了肝脏和粪便中59种代谢物，根据不同肠道菌群与代谢物的相关性分析，确定了组氨酸和色氨酸代谢途径为关键代谢物；④ 乳杆菌、Muribaculaceae菌、杜氏杆菌和阿克曼菌与大部分代谢物呈显著正相关，而粪杆菌和毛螺菌与代谢物呈负相关。

Aqueous extract of Polygala japonica Houtt. ameliorated nonalcoholic steatohepatitis in mice through restoring the gut microbiota disorders and affecting the metabolites in feces and liver
06-20, doi: 10.1016/j.phymed.2023.154937

【主编评语】瓜子金（PJ）是一种常用中药，可用于治疗多种炎症性疾病。先前的研究表明，PJ能够抑制脂肪生成并具有抗炎和抗抑郁作用。然而，PJ对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的作用和机制尚不清楚。近日刊登于Phytomedicine上的文章，评估了PJ对NASH的影响，并阐明其调节肠道菌群和宿主代谢的机制。结果表明，PJ能够治疗NASH并具有抗炎和抗氧化潜力，其机制与改善肠道菌群失调和调节组氨酸和色氨酸代谢有关。（@RZN）

国内团队：NAFLD患者每日服用阿司匹林或可降低肝癌风险

EClinicalMedicine[IF:15.1]

① 非酒精性脂肪肝病人根据服用和未服用阿司匹林分为阿司匹林治疗组和未治疗组，进行大规模、基于人群的长期回顾性队列研究，以肝癌（HCC）发生作为主要指标；② 阿司匹林治疗组10年累积HCC发病率显著低于未治疗组，在多变量回归分析中，阿司匹林治疗与HCC风险降低独立相关，且与降低HCC风险显著相关；③ 高危患者的敏感性分析发现，三个时期阿司匹林治疗都能降低HCC风险；④ 10年时间里，阿司匹林治疗组颅内出血累积发生率与未治疗组相似。

Daily aspirin associated with a reduced risk of hepatocellular carcinoma in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study
06-29, doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102065

【主编评语】台北荣民总医院的Wu Chun-Ying团队在EClinicalMedicine发表文章，报道了一项大规模、基于人群的长期回顾性队列研究，首次报道了在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者中，每日低剂量阿司匹林治疗与肝癌（HCC）风险降低显著相关。阿司匹林治疗不仅与整个患者队列中HCC风险的降低显著相关，而且与高危患者（被定义为肝功能受损的老年患者）队列中的HCC风险显著相关。此外，与短期使用相比，使用阿司匹林3年或3年以上的HCC风险显著降低。（@章台柳）

国内团队：肌少症增加肝硬化患者死亡风险（荟萃分析）

Journal of Hepatology[IF:25.7]

① 纳入22项队列研究（共6965名肝硬化患者），评估肌少症对肝硬化患者死亡风险的影响；② 肝硬化患者中肌少症患病率为37.5%，男性、酒精性肝病及肝硬化严重程度较高患者患病率更高；③ 患肌少症的肝硬化患者1年、3年和5年累积生存率分别为76.6%、64.3%和45.3%，而无肌少症患者分别为93.4%、82.0%和74.2%；④ 两病共患使肝硬化患者死亡风险增加2倍左右；⑤ 第三腰椎骨骼肌指数每增加1cm2/m2，脐-腰横肌厚度每增加1mm/m，死亡风险分别降低3%和12%。

Effect of sarcopenia on survival in patients with cirrhosis: A meta-analysis
2022-11-12, doi: 10.1016/j.jhep.2021.11.006

【主编评语】肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害，肌少症是随着年龄增长进行性的出现全身肌肉减少，强度下降以及肌肉的生理功能减退的综合征。目前，关于肝硬化患者骨骼肌减少的发生率及其与死亡的关系尚不清楚。近日，西安交通大学第二附属医院王进海、纪泛扑、加州大学洛杉矶分校医疗中心Yee Hui Yeo及团队在Journal of Hepatology发表最新研究，发现约三分之一的肝硬化患者和高达50%的酒精性肝病及肝硬化严重程度患者存在肌少症。肌少症和肝硬化两病共患使患者死亡风险增加2倍左右，随着骨骼肌减少严重程度或持续时间的延长，死亡率会增加。总之，该研究加深了研究人员对肝硬化患者的骨骼肌减少现象的认知，为未来制定更合理的干预措施提供了数据支撑。（@九卿臣）

感谢本期日报的创作者：WK红叶，DM，aluba，Jadon，RZN，DMG-Quasimodo，YANG WEI，XC YIN