食物过敏引发“挑食”？Nature两文揭示免疫机制 | 热心肠日报
今天是第2593期日报。
Nature：免疫感知驱动对食物过敏原的回避行为
Nature[IF:64.8]
① 摄入过敏原会激活参与厌恶刺激反应的大脑区域，包括孤束核、臂旁核和中央杏仁核；② 避免过敏原需要IgE抗体和肥大细胞，但它发生在肠道过敏性炎症发生之前；③ 过敏原特异性IgE和肥大细胞促进回避行为的能力需要半胱氨酰白三烯以及生长和分化因子15（GDF15）；④ 比较C57BL/6和BALB/c小鼠品系，发现遗传背景对回避行为具有显著影响；⑤ 抗原特异性的行为改变可能是为了促进生态位选择而进化的，以避免不利的环境。
Immune sensing of food allergens promotes avoidance behaviour
07-12, doi: 10.1038/s41586-023-06362-4
【主编评语】免疫系统除了防御病原体的典型功能外，还可以改变行为，免疫系统行为改变的范围和机制尚不清楚。近日，发表在Nature上的这篇文章，利用食物过敏小鼠模型，揭示过敏致敏会驱动抗原特异性回避行为。（@圆圈儿）
Nature：肥大细胞使动物回避摄入过敏原
Nature[IF:64.8]
① 让小鼠自由饮用普通或含蛋清水，接受卵清蛋白免疫鼠会避免饮用富含蛋清水，而未接受小鼠更喜欢饮用含蛋清水；② 使用遗传缺乏肥大细胞或不能产生IgE小鼠进行行为测试，发现肥大细胞和IgE都对抗原回避起作用；③ 免疫回避是IgE依赖性的，在免疫阶段由Th2细胞因子促进，执行阶段由IgE促进，胃和小肠粘膜肥大细胞能迅速感知抗原摄入；④ 肥大细胞会释放白三烯等活性物质，阻断其合成，接受卵清蛋白免疫小鼠不再表现出同样的躲避鸡蛋清的后果。
Mast cells link immune sensing to antigen-avoidance behaviour
07-12, doi: 10.1038/s41586-023-06188-0
【主编评语】肥大细胞的生理功能在很大程度上仍是一个谜，在屏障损伤的情况下，肥大细胞被整合到2型免疫中，并与免疫球蛋白E（IgE）一起促进过敏性疾病。近日，德国癌症研究中心研究人员在Nature发表最新研究，通过行为实验和免疫学研究，首次在小鼠身上证明肥大细胞就像一种传感器，没有肥大细胞和IgE就不能避免接触抗原。（@九卿臣）
刘鄂湖+李萍+李菁等：青藤碱改善关节炎，肠菌色氨酸代谢物是关键
Science Bulletin[IF:18.9]
① 青藤碱（SIN）可通过调节乳酸杆菌的丰度来维持肠道菌群平衡，并以肠道菌群依赖的方式缓解胶原诱导型关节炎（CIA）大鼠的关节损伤和炎症；② SIN可显著富集肠道菌群衍生的吲哚-3-丙烯酸、吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乙酸等色氨酸代谢产物；③ 补充色氨酸代谢物可激活CIA大鼠芳烃受体（AhR），抑制NF-κB和MAPK信号通路，调节Th17/Treg平衡；④ SIN可显著增加副干酪乳杆菌和干酪乳杆菌丰度，通过调节色氨酸代谢和激活AhR来缓解CIA大鼠的CIA症状。
Sinomenine ameliorates rheumatoid arthritis by modulating tryptophan metabolism and activating aryl hydrocarbon receptor via gut microbiota regulation
06-28, doi: 10.1016/j.scib.2023.06.027
【主编评语】青藤碱（SIN）是临床上用于治疗类风湿关节炎（RA）的常用制剂，且SIN主要通过调节免疫细胞、炎症因子和炎症相关信号通路发挥对RA的保护作用，但SIN缓解RA的作用机制仍有待研究。近日，中国药科大学刘鄂湖、李萍、李菁及团队在Science Bulletin发表最新研究，通过动物实验，发现SIN可显著改善胶原诱导性关节炎（CIA）大鼠的关节损伤和炎症，并将副干酪乳杆菌和干酪乳杆菌的富集用于减轻CIA的严重程度，值得关注。（@九卿臣）
狼疮性肾炎或与活泼瘤胃球菌大量增加有关
Annals of the Rheumatic Diseases[IF:27.4]
① 与健康个体相比，系统性红斑狼疮患者存在菌群失调，且随时间推移菌群组成存在不稳定性；② 9位狼疮性肾炎（LN）患者中有4位体内检测到活泼瘤胃球菌（Rg）大量扩增；③ 从2位LN患者样本中分离出27个Rg菌株，选择4株进行基因组测序发现存在34个优势基因，有助于在宿主炎症状态时菌株在体内适应和扩增；④ 分离菌株特异性表达细胞膜脂聚糖，具有保守结构特征，涉及与宿主的相互作用及诱导自发产生与疾病发作一致的高水平特异性血清IgG抗体。
Longitudinal gut microbiome analyses and blooms of pathogenic strains during lupus disease flares
06-26, doi: 10.1136/ard-2023-223929
【主编评语】系统性红斑狼疮是一种典型的系统性自身免疫性疾病，临床中常发生治疗效果不佳与反复发作。系统性红斑狼疮患者体内存在破坏性炎症，尤其是肾脏炎症，表现为狼疮性肾炎。Annals of the Rheumatic Diseases最新研究首次对系统性红斑狼疮患者肠道菌群进行了纵向分析，发现活泼瘤胃球菌（Rg）可能是复发性狼疮疾病临床发作的诱因之一，并强调了从发病期狼疮性肾炎患者粪便中分离出的Rg菌株的潜在致病性。（@RZN）
湖南大学Cell子刊：神经系统促进肠道免疫防御的新机制
Immunity[IF:32.4]
① 通过筛选秀丽隐杆线虫的主要神经递质，发现γ-氨基丁酸（GABA）缺乏会增强线虫对致病性铜绿假单胞菌PA14感染的易感性；② 肠神经元和肠平滑肌之间的GABA信号通过PMK-1/p38依赖、IIS/DAF-16和DBL-1/TGF-β不依赖的途径促进肠道防御；③ 神经肽FLP-6作用于肠道GABA信号下游；④ 肠平滑肌细胞表达分泌FLP-6，并作为肠上皮旁分泌分子发挥作用；⑤ FLP-6抑制肠上皮中与PMK-1/p38通路平行并聚合的转录因子ZIP-10和KLF-1，以实现先天免疫和肠道防御。
GABAergic signaling between enteric neurons and intestinal smooth muscle promotes innate immunity and gut defense in Caenorhabditis elegans
07-11, doi: 10.1016/j.immuni.2023.06.004
【主编评语】神经系统对于肠道稳态及功能至关重要，但其对肠道免疫防御的影响尚不清楚。近日，湖南大学涂海军团队在Immunity上发表文章，发现肠神经元和肠平滑肌之间的GABA信号传导促进秀丽隐杆线虫的先天免疫和肠道防御，且表明肠神经元-肌肉-上皮轴在高等生物中可能是进化保守的。（@圆圈儿）
浙江大学Nature子刊：靶向肠道ILC3，预防衰老相关感染
Nature Aging[IF:16.6]
① 老龄小鼠肠道中第3组先天淋巴细胞（ILC3s）稳态受损，ILC3细胞亚群比例和功能异常，导致对细菌和真菌感染的易感性增加；② 相比年轻小鼠，老年小鼠肠道中CCR6+ ILC3效应基因显示H3K4三甲基化降低，ILC3s中Cxxc1缺失会导致衰老类似表型变化，CD4+细胞亚群减少；③ 单细胞RNA测序综合分析揭示Cxxc1缺陷小鼠和老年小鼠中ILC3s呈现类似的转录格局；④ Cxxc1的直接靶点Kruppel样因子4可部分恢复老年肠道和Cxxc1缺陷CCR6+ ILC3s的分化和功能缺陷。
Cxxc finger protein 1 maintains homeostasis and function of intestinal group 3 innate lymphoid cells with aging
07-10, doi: 10.1038/s43587-023-00453-7
【主编评语】肠道作为一个具有多种免疫细胞类型的复杂器官系统，在衰老过程中表现出稳态失调和功能衰退，但其机制尚不完全清楚。近日，浙江大学医学院汪洌、美国MD安德森癌症中心梁晗、美国NIH国家癌症研究所吴船及团队在Nature Aging发表最新研究，通过动物实验，表明Cxxc锌指蛋白1会维持肠道第3组先天淋巴细胞的稳态和功能并随着衰老而增加，也提示未来靶向肠道ILC3s可能提供预防年龄相关感染的策略，值得关注。（@九卿臣）
Nature子刊：体温升高影响肠菌，增强宿主对甲流和新冠的抵抗力
Nature Communications[IF:16.6]
① 暴露在高温下的小鼠基础体温会升高超38°C，刺激肠道菌群的活性，产生更多的初级和次级胆汁酸；② 肠菌衍生的脱氧胆酸（DCA）及质膜结合受体TGR5信号会抑制流感病毒复制，损伤中性粒细胞依赖性组织，增加宿主的抵抗力；③ DCA及核法尼醇X受体激动剂可抑制炎症反应，保护小鼠免受新冠病毒感染；④ 中度I/II期新冠病毒患者血浆中的部分胆汁酸水平低于轻度I/II期患者；⑤ 病毒导致的高烧以依赖肠菌的方式增加了宿主对流感病毒和新冠病毒的抵抗力。
High body temperature increases gut microbiota-dependent host resistance to influenza A virus and SARS-CoV-2 infection
06-30, doi: 10.1038/s41467-023-39569-0
【主编评语】发烧是新冠和甲流病毒的常见症状，但其在宿主抵抗病毒感染中的生理作用尚不清楚。近日，日本东京大学研究人员在Nature Communications发表最新研究，通过动物实验，发现发烧会以依赖肠道微生物群的方式，促进血清和肠道中胆汁酸的水平、抑制炎症反应、进而增强宿主对甲流和新冠病毒的抵抗力，值得关注。（@九卿臣）
国内团队：肠道菌群如何帮助宿主抵抗呼吸道病毒感染？
Journal of Advanced Research[IF:10.7]
① 慢性束缚应激小鼠感染流感病毒后体重下降更多、死亡率更高、肺部炎症及损伤更重、病毒载量增加、抗病毒因子降低；② 其肠菌改变，乳杆菌科丰度降低，血清GABA水平下降；③ 且肺泡巨噬细胞（AM）凋亡更多、增殖更新及抗病毒能力下降、炎症因子释放增加；④ GABA通过其受体增强AM的线粒体代谢和αKG生成，促进Tet2介导的DNA甲基化及PPARγ通路，维持AM增殖更新和免疫调节；⑤ 补充产GABA益生菌、外源αKG、GABA处理的AM均能改善肺损伤。
Gut microbial GABAergic signaling improves stress-associated innate immunity to respiratory viral infection
06-22, doi: 10.1016/j.jare.2023.06.008
【主编评语】流行病学证据表明，有心理压力的人群感染甲型流感病毒（IAV）和SARS-CoV-2的可能性增加。浙江树人大学的史丽云和浙江大学的徐峰合作在Journal of Advanced Research发表文章，报道慢性束缚应激导致小鼠对流感病毒更敏感，这与肠道菌群失衡、血清GABA水平下降有关。机制上，肠道菌群产生GABA作用于肺部巨噬细胞（AM），维持AM稳态，帮助抵抗病毒感染。（@章台柳）
特定益生菌可增强接种新冠疫苗后的IgA应答
Gut Microbes[IF:12.2]
① 159名健康成人随机分为两组，在接种新冠疫苗前，益生菌组补充罗伊氏乳杆菌DSM 17938+维生素D3，安慰剂组补充维生素D3；② 在12名感染了新冠病毒的受试者中，益生菌组（n=6）的血清抗spike IgG及抗RBD IgG水平显著高于安慰剂组（n=6）；③ 在17名完整接种了新冠疫苗的受试者中，接种28天后，益生菌组（n=10）的血清抗RBD IgA水平显著高于安慰剂组（n=7）。
Limosilactobacillus reuteri DSM 17938 supplementation and SARS-CoV-2 specific antibody response in healthy adults: a randomized, triple-blinded, placebo-controlled trial
07-04, doi: 10.1080/19490976.2023.2229938
【主编评语】Gut Microbes上发表的一项随机对照试验结果，相比于单独补充维生素D3，补充益生菌（罗伊氏乳杆菌DSM 17938）+维生素D3后，可增强健康成人感染新冠病毒后的新冠病毒特异性IgG应答，并增强接种新冠疫苗后的新冠病毒特异性IgA应答。（@aluba）
Science子刊：DLL4阻断抗体或可治疗肠道移植物抗宿主病
Science Translational Medicine[IF:17.1]
① 非人类灵长类动物接受异基因造血细胞移植（allo-HCT）时，短期阻断DLL4可提高移植后的存活率，减少肠道中效应T细胞的浸润，对胃肠道移植物抗宿主病有持久保护作用；② 跨物种研究中，Notch抑制降低传统T细胞中肠道归巢整合素α4β7的表面丰度，同时保留调节性T细胞中的α4β7，这增加了传统T细胞中β1对α4结合的竞争结合；③ 次级淋巴器官中，纤维网状细胞是Notch配体DLL4的关键细胞来源，而Notch介导T细胞中α4β7整合素的上调。
Notch signaling drives intestinal graft-versus-host disease in mice and nonhuman primates
06-28, doi: 10.1126/scitranslmed.add1175
【主编评语】小鼠异基因造血细胞移植（allo-HCT）后，Notch信号传导促进T细胞致病性和移植物抗宿主病（GVHD），其中Notch配体DLL4起主导作用。Science Translational Medicine近期发表的文章，发现非人类灵长类动物接受allo-HCT时，短期阻断DLL4可减少效应T细胞对肠道的浸润，提高移植后的存活率，尤其对胃肠道移植物抗宿主病有持久保护作用。（@章台柳）
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