19页《自然·综述》一文读懂细菌在癌症中的作用 | 热心肠日报

今天是第2592期日报。

Nature Reviews：细菌在癌症发生发展中的作用（综述）

Nature Reviews Cancer[IF:78.5]

① 不同细菌参与胃癌、胆囊癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌的发生发展；② 如胃癌中的幽门螺杆菌、胆囊癌中的肠道沙门氏菌、结直肠癌中的大肠杆菌、空肠弯曲杆菌、脆弱拟杆菌、厌氧肽链球菌、艰难梭菌、摩氏摩根菌、具核梭杆菌；③ 早期检测、药物预防、饮食调节影响癌症易感性，噬菌体疗法、工程化细菌、胞外膜囊泡或可治疗癌症；④ 肠道菌群与癌症的机制和临床研究、动物模型、样品收集和污染、分析和去杂方法仍是挑战。

Bacteria in cancer initiation, promotion and progression
07-03, doi: 10.1038/s41568-023-00594-2

【主编评语】Nature Reviews Cancer上发表的一篇综述，详细介绍了不同细菌在多种癌症的发生及发展中的作用机制，并讨论了靶向细菌进行癌症预防、诊断及治疗的潜能。（@aluba）

血液维生素D水平与大肠癌风险有何关联？

Gastroenterology[IF:29.4]

① 纳入236,382名参与者，平均年龄38.0岁，根据血清25(OH)D水平分为三组；② 中位随访6.5年期间，共发展出341例结直肠癌；③ 在＜50岁的参与者中，血清25(OH)D水平与结直肠癌风险呈显著负相关，相比于血清25(OH)D水平＜10ng/mL者，血清25(OH)D水平10-20ng/mL者及＞20ng/mL者的结直肠癌风险分别降低39%及59%；④ 在≥50岁的参与者中，血清25(OH)D水平与结直肠癌风险呈显著负相关，但相关性弱于＜50岁的参与者。

Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of colorectal cancer: an age-stratified analysis
07-08, doi: 10.1053/j.gastro.2023.06.029

【主编评语】Gastroenterology上发表的一项回顾性队列研究结果，对超过23万名参与者进行约6.5年的随访，血清25-羟基维生素D（25(OH)D）水平与早发性（＜50岁）及迟发性（＞50岁）结直肠癌风险均呈负相关。（@aluba）

Nature子刊：PEV与TOP1抑制剂联用或可治疗大肠癌

Nature Communications[IF:16.6]

① 高通量筛选鉴定出neddylation抑制剂pevonedistat（PEV）和拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂NEDD8在人结直肠癌（CRC）细胞中具有协同细胞毒性，同时在CRC患者来源的类器官和异种移植物中也表现出协同作用；② 机制上，Neddylation激活cullin 4 (CUL4)-RBX泛素连接酶 (CRL4)，从而导致TOP1-DPCs复合物K48连接的多泛素化及其在DNA复制过程中的蛋白酶体降解；③ DCAF13（一种DDB1和CUL4相关因子）将TOP1-DPCs与 CRL4连接以实现TOP1-DPCs泛素化。

Targeting neddylation sensitizes colorectal cancer to topoisomerase I inhibitors by inactivating the DCAF13-CRL4 ubiquitin ligase complex
06-23, doi: 10.1038/s41467-023-39374-9

【主编评语】结直肠癌（CRC）在世界范围内普遍存在，但目前的治疗方法仍然不足。近日，发表在Nature Communications上的这篇文章，通过高通量筛选鉴定出neddylation抑制剂pevonedistat（PEV）在DNA复制相关的TOP1-DPCs复合物修复中的作用，揭示PEV与TOP1抑制剂联合治疗CRC和其他潜在类型癌症的潜能。（@圆圈儿）

BUD13突变通过破坏Fbw7功能促进大肠癌

Journal of Experimental Medicine[IF:15.3]

① 开发一种算法预测发生在酶识别序列上的体细胞突变，癌症可能利用这种突变促进肿瘤发生；② BUD13-R156C和-R230Q体细胞突变可以避免RSK3介导的磷酸化，从而增强致癌性，促进结肠癌生长；③ BUD13是E3连接酶Fbw7的内源性抑制剂，通过竞争性结合来稳定Fbw7的致癌底物（如c-Jun），而癌性BUD13-R156C或-R230Q则是干扰Fbw7-Cul1复合物的形成，抑制致癌底物被降解；④ BUD13的突变导致结肠癌细胞对Torin2治疗（mTOR抑制剂）敏感。

Somatic gain-of-function mutations in BUD13 promote oncogenesis by disrupting Fbw7 function
06-29, doi: 10.1084/jem.20222056

【主编评语】Journal of Experimental Medicine最近发表的文章，开发新算法可利用公共资源来系统地识别泛癌图谱中关键癌症相关酶的底物识别基序的体细胞突变，并进行验证。这一算法可用于患者分层，进而进行精准医疗。（@章台柳）

国内团队：MLF2负调控P53促进大肠癌发生

Advanced Science[IF:15.1]

① 鉴定发现髓性白血病因子2（MLF2）是p53的负调节因子；② 机制上，MLF2与泛素特异性蛋白酶7（USP7）-p53复合物结合，抑制USP7与p53的结合并拮抗USP7介导的p53去泛素化，从而破坏p53的稳定性；③ 功能上，MLF2通过抑制p53促进结直肠癌的发生；④ 临床上，MLF2在结直肠癌中过度表达，其高表达与结直肠癌患者的不良预后相关；⑤ 含p53的野生型结直肠癌中，MLF2与p53表达呈负相关，表明 MLF2是p53功能的重要抑制因子。

MLF2 Negatively Regulates P53 and Promotes Colorectal Carcinogenesis
07-12, doi: 10.1002/advs.202303336

【主编评语】p53通路失活与多种癌症有关，泛素特异性蛋白酶7（USP7）能够使p53及其泛素E3连接酶Mdm2去泛素化。近日，中国科学技术大学梅一德团队在Advanced Science上发表文章，发现髓性白血病因子2（MLF2）负调控p53促进结直肠癌发生，并暗示MLF2可作为结直肠癌的潜在治疗靶点。（@圆圈儿）

内镜黏膜切除术后腺瘤复发的疗效

Gut[IF:24.5]

① 为期139个月调查统计内镜粘膜切除术(EMR)后残留或复发性腺瘤（RRA）的疗效；② 213例患者中168例在首次监测时出现RRA，45例为非首次发现；③ 161例接受EMR后进行结肠镜检查，有149例取得成功，平均再治疗为1.15，213名RRA患者中，只有9例再次进行手术；④ 161例成功接受RRA内镜治疗并随访病例中，有159例在13个月内未再次进行手术；⑤ 内镜技术可有效治疗EMR后的RRA，超过90%的患者长期内不会出现RRA，只有16%的患者需要再治疗。

Treatment of adenoma recurrence after endoscopic mucosal resection
07-06, doi: 10.1136/gutjnl-2023-330300

【主编评语】目前关于内镜粘膜切除术 (EMR) 后残留或复发性腺瘤 (RRA) 的 复发结果知之甚少。近日，发表在Gut上的这篇文章，通过一个大型前瞻性队列研究内镜再治疗随着时间推移的疗效。（@圆圈儿）

国内团队：用RTK抑制剂增强免疫治疗对“冷肿瘤”胃癌的疗效

Gut[IF:24.5]

① 开发新算法在公共数据库重新分类胃癌（GC）的亚型，与免疫炎症GC相比，免疫沙漠型和排除型具有ICB耐药性；② EMT信号在免疫沙漠型GC高度富集，与上皮样相比，表现出间充质样特性的小鼠肿瘤排除了T细胞，并对CTLA4阻断耐药；③ 多维替尼是多种RTK的抑制剂，在间充质样免疫沙漠型GC模型中显著抑制EMT过程；④ 多维替尼激活肿瘤固有的SNAI1/2-IFN-γ信号轴，阻碍EMT程序，将免疫沙漠型转变为免疫炎症型，使间充质样“冷”肿瘤对CTLA4阻断敏感。

Multivalent tyrosine kinase inhibition promotes T cell recruitment to immune-desert gastric cancers by restricting epithelial-mesenchymal transition via tumour-intrinsic IFN-γ signalling
07-04, doi: 10.1136/gutjnl-2022-329134

【主编评语】胃癌（GC）对免疫检查点阻断（ICB）治疗的反应是异质的，这与肿瘤固有的和获得性的免疫疗法耐药性有关。福建医科大学黄昌明团队与合作者在Gut发表文章，开发了一种基于新算法，根据免疫表型（免疫炎症型、免疫排除性和免疫沙漠型）分类人类GC亚型，同时发现了针对难治性免疫沙漠型/“冷肿瘤”GC或可用RTK抑制剂进行治疗。多维替尼是一种RTK抑制剂，通过限制EMT和募集T细胞，使沙漠型GC对CTLA4阻断敏感。（@章台柳）

Cell子刊：单细胞分析揭示胃癌进展过程中的免疫、间质细胞及生态型演变

Cancer Cell[IF:50.3]

① 收集43名胃腺癌患者（GAC）68个样本的免疫和基质细胞的单细胞RNA测序数据，还采集了部分患者未受累的正常组织和外周血样本；② 基于识别的62种表型多样的免疫和基质细胞亚群，鉴定出6个细胞生态型，且这些细胞生态类型与样本类型有关；③ EC3和EC6是原发性GACs的两种不同生态型，与组织病理学和基因组特征及生存结果相关；④ SDC2在癌症相关成纤维细胞（CAFs）CAFs中高表达与侵袭性表型和低存活率有关，且SDC2在CAFs中过表达有助肿瘤生长。

Evolution of immune and stromal cell states and ecotypes during gastric adenocarcinoma progression
07-06, doi: 10.1016/j.ccell.2023.06.005

【主编评语】了解胃腺癌（GAC）进展过程中的肿瘤微环境重编程可能会发现新的治疗靶点。近日，美国德克萨斯大学研究人员在Cancer Cell发表最新研究，收集了43名GAC患者的免疫和基质细胞的单细胞RNA测序数据，还采集了部分患者未受累的正常组织和外周血样本。刻画了在不同GAC阶段肿瘤微环境中免疫和基质细胞群体的转录状态、细胞组成、分化轨迹、细胞间互作及细胞生态类型。总之，该研究对于揭示GAC进展过程中免疫和基质细胞演变规律提供了新方向和靶点，值得关注。（@九卿臣）

不同种族的胃癌患者的基因组变化及菌群谱

Annals of Surgery[IF:9]

① 纳入1042名胃腺癌患者（包括欧洲、非洲、东亚、南亚、印第安血统），收集其肿瘤样本的二代测序数据，对8023个基因组变化进行分析；② 最常见的基因变化包括TP53（53%）、ARID1A（20%）、KRAS（13%）、ERBB2（13%）、CDH1（10%）；③ 非洲血统患者的CCNE1基因变化频率更高，KRAS基因变化频率更低；④ 东亚血统患者的PI3K基因变化频率更高；⑤ 不同血统患者的菌群多样性及组成无显著差异。

Unique Genomic Alterations and Microbial Profiles Identified in Gastric Cancer Patients of African, European, and Asian Ancestry A Novel Path for Precision Oncology
06-29, doi: 10.1097/SLA.0000000000005970

【主编评语】Annals of Surgery上发表的一项最新研究结果，对比分析了不同种族（欧洲、亚洲、非洲、美洲等血统）的胃腺癌患者的基因组变化及菌群谱的差异。（@aluba）

国内团队：口腔菌群特征助力喉癌无创诊断

Journal of Translational Medicine[IF:7.4]

① 纳入77例喉鳞状细胞癌（LSCC）患者和76例作为对照的声带息肉患者（平均60.4岁，89%男性），通过16S rRNA测序对其口腔冲洗液和癌或息肉组织进行微生物组特征分析；② 与对照相比，LSCC患者口腔冲洗液中的糖多孢菌属和放线菌属等微生物丰度更高；③ 其中，口腔冲洗液中的莫拉菌属、奈瑟菌属、链球菌属、韦荣氏球菌属等15个属可作为LSCC的诊断标志物，基于该特征的随机森林模型对LSCC的诊断准确率可达85.7%。

Oral-microbiome-derived signatures enable non-invasive diagnosis of laryngeal cancers
07-05, doi: 10.1186/s12967-023-04285-2

【主编评语】喉鳞状细胞癌（LSCC）是一种常见的头颈部肿瘤，缺少早期发现手段，多数患者在诊断时已发展到晚期。LSCC的发病机制尚不清楚。口腔是微生物的重要栖息地，有研究表明，口腔微生物组的改变与头颈部癌症有关，但与LSCC之间的关系研究较少。中国医学科学院北京协和医学院陈兴明、首都医科大学附属儿童医院张鹏与团队近日在Journal of Translational Medicine发表研究文章， 通过对LSCC患者的癌组织和口腔冲洗液进行16S rRNA测序，确定了LSCC患者的口腔微生物组变化，鉴定了一组可识别LSCC的微生物组特征，或可作为LSCC的非侵入性诊断标志物。（@芥末）

感谢本期日报的创作者：Jack Chen，aluba，圆圈儿，章台柳，湖人总冠军，九卿臣，芥末