腹泻停不住？胃肠病学顶刊报道治疗新靶点 | 热心肠日报

今天是第2590期日报。

激活NHE3的多肽或可用于治疗腹泻

Gastroenterology[IF:29.4]

① NHE3抑制调节复合物（IRCX）可与NHE3 C端结合，从而抑制NHE3的活性；② 合成一种可模拟NHE3 C端的多肽（NS3P），可与IRCX结合；③ 在体外（细胞系及小鼠空肠），NS3P可激活NHE3（nM水平），并可部分恢复因cAMP、cGMP、Ca2+水平升高而导致的NHE3活性降低；④ 在小鼠体内，NS3P可促进肠液吸收，并可抑制霍乱毒素、大肠杆菌热稳定肠毒素及炎症诱导的肠液分泌。

A NOVEL PEPTIDE PREVENTS ENTEROTOXIN- AND INFLAMMATION-INDUCED INTESTINAL FLUID SECRETION BY STIMULATING NHE3 ACTIVITY
07-08, doi: 10.1053/j.gastro.2023.06.028

【主编评语】在多数腹泻中，上皮刷状边界的Na+/H+交换体NHE3被抑制。Gastroenterology上发表的一项最新研究结果，合成了一种可激活NHE3的新型多肽，在小鼠体内可抑制肠毒素及炎症诱导的肠液分泌，或可用于治疗腹泻。（@aluba）

数字肠道导向催眠疗法或可用于肠易激综合征治疗

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:12.6]

① 纳入362例肠易激综合征患者（平均42.5岁），4周磨合期后 随机分配到数字肠道导向催眠疗法（GDH）或数字渐进式肌肉放松疗法（MR），治疗12周；② 治疗结束后的4周内，两组患者的腹痛缓解率无显著差异（30.4% vs. 27.1%）；③ 治疗的最后4周和整个治疗期间，GDH组的腹痛缓解率显著高于MR组（30.9% vs. 21.5%，29.3% vs. 18.8%）；④ 腹痛、大便一致性和大便频率改善在IBS亚型中是一致的，没有患者发生严重不良事件或导致研究中止的不良事件。

A Randomized Parallel-Group Study of Digital Gut-Directed Hypnotherapy vs Muscle Relaxation for Irritable Bowel Syndrome
06-28, doi: 10.1016/j.cgh.2023.06.015

【主编评语】脑-肠相互作用的紊乱在肠易激综合征（IBS）的发病机制和疾病经历中起着重要作用，结合行为干预的药物治疗和饮食调整策略有望用于IBS的治疗。研究表明，肠道导向催眠疗法（GDH）是IBS的有效治疗方法，但尚未在临床实践中广泛采用，可能与缺乏训练有素的催眠治疗师有关。近日，Clinical Gastroenterology and Hepatology发表了EASITx随机对照试验的结果，证实基于智能手机的自我管理远程数字GDH疗法能够安全有效地改善IBS患者的腹痛和大便症状，支持该干预方式在IBS的综合管理方案中的应用。（@芥末）

国内团队Science子刊：银纳米颗粒从肠入脑，外周神经是高速通道

Science Advances[IF:13.6]

① 以小鼠和恒河猴为模型，发现外周神经纤维可充当银纳米材料（Ag NMs）从肠道转移到中枢神经系统的直接导管；② 使用场流分级电感耦合等离子体质谱法，发现灌胃给药的Ag NMs可在小鼠大脑和脊髓中以颗粒状态富集，而不能有效地进入血液；③ 使用迷走神经干和选择性后根切断术，发现迷走神经和脊神经可介导Ag NMs从肠道到大脑和脊髓的跨神经元易位；④ 单细胞质谱分析显示，特定肠道细胞亚群占据了显著水平的Ag NMs，以转移到连接的外周神经。

Peripheral nerves directly mediate the transneuronal translocation of silver nanomaterials from the gut to central nervous system
07-07, doi: 10.1126/sciadv.adg2252

【主编评语】血液循环被认为是口服给药的纳米颗粒进入中枢神经系统（CNS）的唯一途径，而非血液途径介导的纳米颗粒在器官之间的易位却知之甚少。近日，中国科学院纳米科学卓越创新中心陈春英、崔雪晶及团队在Science Advances发表最新研究，以小鼠和恒河猴为模型，发现外周神经可直接介导银纳米材料从肠道到中枢神经系统的跨神经元转运，值得关注。（@九卿臣）

牙周病或与阿尔茨海默病斑块形成有关？

Journal of Neuroinflammation[IF:9.3]

① 纳入36只10-12周龄的C57BL/6小鼠分5组，通过结扎法诱导观察小鼠第1、10、20和30天PD病情进展；② 结扎后第1天，牙周病和骨吸收进展性显著并持续增加至第30天，牙周病严重程度使第30天大脑中小胶质细胞激活频率增加了36%；③ 热灭活的PD相关总细菌和变栖克雷伯菌会增加小胶质细胞中TNFα、IL-1β、IL-6、TLR2和TLR9的表达；④ 与未激活细胞相比，小胶质细胞与变栖克雷伯菌一起孵育，Aβ吞噬作用增加了394%，吞噬细胞受体MSR1表达增加了33倍。

Microglial cell response to experimental periodontal disease
06-14, doi: 10.1186/s12974-023-02821-x

【主编评语】小胶质细胞激活对于调节神经炎症过程和神经退行性疾病的病理进展至关重要。小胶质细胞参与细胞外神经炎斑周围屏障的形成和β-淀粉样肽 (Aβ) 的吞噬作用。近日，哈佛大学口腔医学院研究人员在Journal of Neuroinflammation发表最新研究，发现在小鼠体内诱导PD导致小胶质细胞活化，PD相关细菌会直接促进小胶质细胞的促炎和吞噬表型，值得关注。（@九卿臣）

宿主基因如何影响肠道菌群的组成和稳态？

Microbiome[IF:15.5]

① 使用Qiime2流程对28种不同协同杂交（CC）的167只小鼠粪便分析，发现小鼠细菌组成差异很大，在9条不同小鼠染色体上鉴定出17个与14个属相关的显著数量性状位点；② 参与肥胖、免疫、神经疾病的多种宿主基因及该区域其它蛋白质编码基因在决定肠菌组成中发挥重要作用；③ 鼠伤寒沙门氏菌感染CC小鼠后，毛螺菌科丰富度增加和Parasutterella丰富度减少与感染后健康结局相关；④ 基于感染前细菌组成构建机器学习模型，可准确预测CC菌株和感染结果。

Using the collaborative cross to identify the role of host genetics in defining the murine gut microbiome
07-08, doi: 10.1186/s40168-023-01552-8

【主编评语】人体肠道菌群是一个由数万亿细菌组成的复杂群落，对营养物质的消化和吸收至关重要。肠道微生物群的细菌群落影响几种病症和疾病的发展。近日，美国德州农工大学研究人员在Microbiome发表最新研究，利用协作杂交小鼠研究了宿主遗传对肠道微生物组成的影响。提出了多个宿主基因影响肠道菌群组成和体内平衡，以及某些生物体可能影响鼠伤寒沙门氏菌感染后健康的观点，值得关注。（@九卿臣）

影响婴儿肠道菌群组成的关键因素有哪些？

EBioMedicine[IF:11.1]

① 纳入985例婴儿（顺产824例，剖腹产161例），评估109个变量对其出生后2年内肠道菌群的影响，发现DNA提取批次、测序平台等技术变量会影响菌群丰度和多样性；② 分娩方式和抗生素暴露等围产期因素会影响婴儿菌群，但随着年龄增长重要性逐渐下降，其中剖腹产和抗生素暴露会降低拟杆菌属的相对丰度；③ 母乳喂养、添加辅食和断奶等饮食因素可促进肠菌多样性和成熟；④ 婴儿排便频率越频繁，肠菌多样性和丰度越低，而粪便越成形则菌群越丰富多样。

Sources of gut microbiota variation in a large longitudinal Finnish infant cohort
07-01, doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104695

【主编评语】尽管婴儿肠道微生物群已被广泛研究，但尚未在大型婴儿队列中对包括技术变量在内的微生物群决定因素进行全面评估。近日，芬兰赫尔辛基大学研究人员在EBioMedicine发表最新研究，纳入985例婴儿（顺产824例，剖腹产161例），评估109个变量对其出生后2年内肠道菌群的影响，发现DNA提取批次、分娩方式、围产期暴露、排便频率和胎次/兄弟姐妹等因素会影响婴儿肠道菌群多样性和组成，但其影响重要性比例依次递减，值得关注。（@九卿臣）

解析婴儿中肠道芳香族氨基酸分解代谢的关键细菌类群

Gut Microbes[IF:12.2]

① 解析25名丹麦婴儿（0-6个月）的粪便中肠道菌群及其代谢物（SCFAs和芳香族氨基酸（AAA）），菌群组成和代谢物都个性化，但其发育与时间相关；② 婴儿肠道中关键细菌类群的丰度变化导致了特定AAA代谢物的变化；③ 芳香族乳酸主要由双歧杆菌属产生，芳香丙酸主要由厌氧消化链球菌产生，色胺主要由瘤胃球菌属产生，酪胺主要由肠球菌属产生；④ 纵向婴儿队列法与菌株体外培养的结合，验证微生物-代谢物的关联性，最终助力婴儿的肠道健康发育。

Key bacterial taxa determine longitudinal dynamics of aromatic amino acid catabolism in infants’ gut
06-25, doi: 10.1080/19490976.2023.2221426

【主编评语】Gut Microbes近期发表的文章，分析婴儿0-6个月的粪便菌群和代谢物的纵向变化，发现特定芳香族氨基酸（AAA）分解代谢产物的出现和丰度是由婴儿肠道中特定关键细菌类群的出现和丰度导致的。（@章台柳）

粪菌移植供体来源的双歧杆菌特征研究

Gut Microbes[IF:12.2]

① 粪菌移植供体分离的双歧杆菌体外粘附存在差异，长双歧杆菌DX_pv18和DX_pv32粘附性差，假链状双歧杆菌DX_pv5粘附性中等，青春双歧杆菌DX_pv1及长双歧杆菌DX_pv23和DY_pv11具有高粘附性；② 高粘附菌株DY_pv11和DX_pv23分别表达紧密粘附性和转肽酶依赖的纤毛基因；③ 高粘附菌株DX_pv23在小鼠肠道内短暂定植，且定植率与参考菌株相当，低粘附菌株DX_pv18则无法定植；④ 口服DX_pv23恢复抗生素干扰后肠道菌群丰度和多样性的能力优于其他菌株。

In vitro adhesion, pilus expression, and in vivo amelioration of antibiotic-induced microbiota disturbance by Bifidobacterium spp. strains from fecal donors
07-04, doi: 10.1080/19490976.2023.2229944

【主编评语】粪菌移植（FMT）通常用于治疗与肠道菌群改变相关的多种疾病，且供体细菌对受体的定植可能与良好的临床预后相关。之前研究发现FMT中转移的双歧杆菌可以在受体中长期定植并已培养获得这些菌株。近日，发表在Gut Microbes上的这篇文章，更深入地研究这些菌株的体外粘附、定植因子的表达、在小鼠中的定植能力及改善抗生素引起的菌群紊乱，揭示FMT供体菌株可能通过体外表达定植因子和增强内源性肠道菌群而具有治疗潜力。（@圆圈儿）

陆军医大：单细胞测序揭示回肠转流术对肠道的影响

Clinical and Translational Medicine[IF:10.6]

① 收集3名回肠转流术患者功能近端（Fu）和功能障碍远端（De）回肠粘膜组织进行单细胞测序，获得高分辨率细胞转录图谱；② 回肠转流术导致De上皮细胞机械和粘液屏障下调，免疫屏障上调；③ 回肠转流术损害DE杯状细胞的成熟分化，有粪流刺激的Fu上皮细胞TRPA1-ERK通路激活，SPDEF表达上调，促进杯状细胞成熟分化；④ 回肠转流术促进De纤维化，可能与De萎缩和缺陷相关；⑤ 结合克罗恩病数据库分析发现单核细胞可能是粪流转移缓解疾病的重要靶点。

Dissecting the effect of ileal faecal diversion on the intestine using single-cell sequencing
07-03, doi: 10.1002/ctm2.1321

【主编评语】这是发表在Clinical and Translational Medicine上的一份工作，由陆军军医大学新桥医院肖卫东和邱远及其团队完成。他们收集了进行回肠转流术的患者功能近端和功能障碍远端回肠粘膜组织，进行了单细胞转录组测序。通过比较功能性近端和非功能性远端，他们鉴定了回肠转流术导致的无法接受粪流刺激的远端肠细胞的表达特征。同时发现了粪流刺激导致肠细胞中TRPA1-ERK通路激活，SPDEF表达上调，促进杯状细胞成熟分化的具体通路。（@Johnson）

Cell子刊：新型“细胞绘画”助力发掘肠道纤维化药物靶点

Cell Chemical Biology[IF:8.6]

① 开发了一种临床相关人源性肠纤维化模型，由TNFa激活结肠成纤维细胞组成，将IBD纤维化模型小型化构建成可扩展表型筛选平台，可实现全自动药物识别；② 对约5千种有已知靶点或机制的化合物进行高通量小分子化学基因组学筛选，其已达到临床阶段或获得FDA批准；③ 使用病理相关细胞和疾病相关刺激整合形态学分析和人工智能，确定了几种可能治疗肠道纤维化的化合物和靶标类别；④ 相比传统方法，该表型筛选平台在识别药物靶点方面得到显著改进。

Integrating inflammatory biomarker analysis and artificial intelligence-enabled image-based profiling to identify drug targets for intestinal fibrosis
07-11, doi: 10.1016/j.chembiol.2023.06.014

【主编评语】肠道纤维化通常由炎症性肠病引起，可导致肠道狭窄和梗阻，但尚无批准的治疗方法。由于缺乏可筛选的细胞表型，药物发现受到阻碍。近日，Cell Chemical Biology发表最新研究，报道了一种临床相关人源性肠纤维化模型，由TNFa激活结肠成纤维细胞组成，并通过机器学习算法进行增强，来识别可以逆转肠道肌成纤维细胞激活的纤维化表型的小分子，值得关注。（@九卿臣）

感谢本期日报的创作者：aluba，芥末，九卿臣，Sunflower，WK红叶，Leo，湖人总冠军，圆滑的铁勺