《自然·医学》：用健康人的肠道菌群，助力癌症免疫治疗 | 热心肠日报

今天是第2585期日报。

Nature子刊：移植健康人肠道菌群，或能改善抗PD-1免疫治疗效果

Nature Medicine[IF:82.9]

① 一项多中心1期试验纳入20名未经治疗的晚期黑色素瘤患者，单次口服健康供体粪菌移植（FMT）胶囊后进行抗PD-1免疫治疗，中位随访20.7个月；② 安全性方面，单独FMT及联合免疫治疗后，分别有0和5名患者发生3级不良事件；③ 客观缓解率65%，有4名患者完全应答；④ 所有患者都有其对应供体的菌株植入，但只有应答者的菌株植入率随时间增加；⑤ FMT后，应答者中特定肠菌富集（如某些瘤胃球菌属物种）；⑥ 小鼠实验表明，健康供体菌群有助于抗PD-1治疗。

Fecal microbiota transplantation plus anti-PD-1 immunotherapy in advanced melanoma: a phase I trial
07-06, doi: 10.1038/s41591-023-02453-x

【主编评语】粪菌移植（FMT）是克服难治性黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂耐药的潜在策略；然而，FMT在一线治疗环境中的作用尚未得到评估。Nature Medicine近期发表的一项1期临床试验表明，在未经治疗的晚期黑色素瘤患者中，来自健康供体的FMT没有增加抗PD-1治疗（nivolumab）的安全风险，同时与既往临床试验报道的数据相比，FMT提升了nivolumab治疗的客观应答率（达到65%）。这些结果为未来进一步检验健康人供体FMT在癌症免疫治疗一线治疗中的应用，奠定了基础。（@mildbreeze）

晚期大肠癌治疗方案：用药顺序是否影响疗效？

Journal of Clinical Oncology[IF:45.3]

① 招募226例晚期结直肠癌患者，随机分入A组（FOLFIRI，然后FOLFOX6）、B组（FOLFOX6，然后FOLFERI）；② A、B组的平均生存期、中位二次无进展生存期（PFS）分别是21.5和20.6个月，14.2和10.9个月；③ 一线治疗时，FOLFIRI和FOLFOX6分别取得56%、54%的响应率和8.5、8.0个月的PFS，二线治疗则为4%、15%和2.5、4.2个月；④ 一线治疗中，3/4级粘膜炎、恶心/呕吐和2级脱发在FOLFIRI更常见，而3/4级中性粒细胞减少和神经感觉毒性在FOLFOX6更常见。

FOLFIRI Followed by FOLFOX6 or the Reverse Sequence in Advanced Colorectal Cancer: A Randomized GERCOR Study
07-01, doi: 10.1200/JCO.22.02774

【主编评语】在转移性结直肠癌中，III期研究已证明氟尿嘧啶（FU）与亚叶酸（LV）联合伊立替康或奥沙利铂优于FU或LV的单独给药。Journal of Clinical Oncology近期发表的文章，对比了A组【亚叶酸、FU和伊立替康（FOLFIRI），然后是亚叶酸、FU和奥沙利铂（FOLFOX6）】、B组（FOLFOX6，然后是FOLFERI）这两种不同顺序的治疗方案对晚期结直肠癌的治疗效果。两种治疗顺序都获得了延长的生存期和相似的疗效，但毒性特征不同。（@章台柳）

奥沙利铂+输注氟尿嘧啶+亚叶酸钙组合治疗晚期大肠癌

Journal of Clinical Oncology[IF:45.3]

① 患者同时被随机分配接受伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙（IFL，对照组合），奥沙利铂+输注氟尿嘧啶+亚叶酸钙（FOLFOX）或伊立替康+奥沙利铂（IROX）；② FOLFOX 的中位进展时间为8.7个月，缓解率为45%，中位生存时间为19.5个月，在进展时间和反应方面显著优于IFL和IROX；③ FOLFOX方案显著降低了严重恶心、呕吐、腹泻、发热性中性粒细胞减少和脱水的发生率；④ 感觉神经病变和中性粒细胞减少在含有奥沙利铂的方案中更为常见。

A Randomized Controlled Trial of Fluorouracil Plus Leucovorin, Irinotecan, and Oxaliplatin Combinations in Patients With Previously Untreated Metastatic Colorectal Cancer
06-28, doi: 10.1200/JCO.22.02759

【主编评语】氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂虽然都可用于治疗晚期结直肠癌，但它们的机制却不尽相同。近期发表在Journal of Clinical Oncology上的一项随机对照研究，评估了这三种药物组合在以前未接受过晚期疾病治疗的转移性结直肠癌患者中的活性和毒性。结果表明，奥沙利铂和输注氟尿嘧啶加亚叶酸钙的FOLFOX方案具有活性且相对安全，未来可以作为晚期结直肠癌患者的标准疗法。（@RZN）

CD39KO-TCR-T或可治疗结直肠癌和肝转移

Gut[IF:24.5]

① T细胞主要定位在肿瘤边缘，共表达多种抑制性受体，这些受体在原发结直肠癌（CEC）和肝转移部位差异很大；② CD39是原发性和转移性CRC中T耗竭的主因；③ 通过靶向HER-2的新型T细胞受体，同时破坏内源性TCR基因(TCRED)和CD39编码基因(ENTPD1)，产生TCREDENTPD1KOHER-2-重定向的T细胞；④ 体内和体外实验中敲除CD39，HER-2特异性T细胞在清除源自HER-2+患者的类器官方面具功能优势；⑤ HER-2-特异性且CD39敲除的T细胞或可治疗原发性和转移性CRC。

Revealing and harnessing CD39 for the treatment of colorectal cancer and liver metastases by engineered T cells
06-14, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328042

【主编评语】结直肠癌中通常免疫细胞浸润较多，免疫细胞在肿瘤进展的监测和调节中发挥作用，但会受到免疫抑制信号的影响，不过免疫抑制信号可能因原发期和转移期而异。Gut近期发表的文章，肿瘤浸润T细胞共表达多种抑制性受体，而CD39是原发性和转移性CRC中T耗竭的主因，敲除CD39可赋予工程编辑T细胞更强大的抗肿瘤能力。（@章台柳）

预测老年结直肠癌手术患者的功能性恢复及生活质量

Journal of Clinical Oncology[IF:45.3]

① 纳入625名接受手术治疗的老年结直肠癌患者，中位年龄79岁，包括435名结肠癌及190名直肠癌；② 术前Flemish Triage风险筛选工具评分≥2、术后并发症与结肠切除术后的生活质量降低相关；③ ECOG表现状态评分≥2与直肠癌患者术后的生活质量降低相关；④ Charlson年龄合并症指数≥7、ECOG表现状态评分≥2、严重并发症、Flemish Triage风险筛选工具评分≥2、姑息手术与术后未能完成功能性恢复相关。

Predicting Functional Recovery and Quality of Life in Older Patients Undergoing Colorectal Cancer Surgery: Real-World Data From the International GOSAFE Study
06-30, doi: 10.1200/JCO.22.02195

【主编评语】Journal of Clinical Oncology上发表的一项前瞻性队列研究结果，在625名接受手术治疗的老年结直肠癌患者中，鉴定出了与术后生活质量及功能性恢复相关的多个指标。（@aluba）

国内团队：男性肠道菌群和代谢物会加剧结直肠癌的发展

Advanced Science[IF:15.1]

① 在ApcMin/+小鼠和偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠处理小鼠中观察到结直肠肿瘤发生的性别二形性，雄性鼠肿瘤明显更大更多，并伴随着更多的肠屏障功能受损；② 结直肠癌小鼠模型肠道菌群也存在性别偏好性，移植来自雄性结直肠癌小鼠及男性患者的肠菌会加速伪无菌小鼠的肠屏障功能受损，这可能部分归因于加重的肠菌失调；③ 肠道代谢物在人类和小鼠的CRC模型中也存在性别偏倚，且男性偏倚的肠道代谢物通过甘油磷脂代谢通路加剧了结直肠肿瘤发生。

Male-Biased Gut Microbiome and Metabolites Aggravate Colorectal Cancer Development
07-03, doi: 10.1002/advs.202206238

【主编评语】男性结直肠癌（CRC）的发病率和死亡率较女性高，多项研究发现与肠道菌群有关，但仍缺乏系统的证据。近日，华中科技大学同济医学院梁新军、湖北洪山实验室的陈振夏及团队在Advanced Science发表最新研究，从性别差异的肠道微生物和代谢物的角度阐释这种性别二态性在CRC中的潜在原因，发现男性偏好的肠道代谢物通过甘油磷脂代谢途径加速结直肠肿瘤的发展，值得关注。（@九卿臣）

切除息肉后的结直肠癌风险

EClinicalMedicine[IF:15.1]

① 纳入253,833名粪便免疫化学检测阳性的受试者，27.8%在结肠镜检查中未检测到息肉；② 中位随访36个月期间，共确诊504例异时性（metachronous）结直肠癌；③ 相比于未检测到息肉的受试者，检测到高风险锯齿状息肉且无高风险腺瘤的受试者的异时性结直肠癌风险显著增加70%；④ 相比于未检测到息肉的受试者，同时检测到高风险锯齿状息肉及高风险腺瘤的受试者的异时性结直肠癌风险显著增加100%。

Colorectal cancer risk after removal of polyps in fecal immunochemical test based screening
07-05, doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102066

【主编评语】EClinicalMedicine上发表的一项前瞻性队列研究结果，对超过25万名粪便免疫化学检测阳性的受试者进行3年左右的随访，相比于在结肠镜检查中未检测到息肉者，检测到高风险锯齿状息肉者的结直肠癌风险显著增加。（@aluba）

国内团队：肠菌对HER2阴性进展期胃癌疗效有何影响？

Clinical and Translational Medicine[IF:10.6]

① 纳入117例胃癌患者，分别接受化疗、抗PD-1/PD-L1免疫治疗及联合治疗（根据治疗反应还分应答组和非应答组），采集基线及治疗期患者粪便样本并测序，并招募101名患者作为外部验证集；② 治疗应答组和非应答组间肠道菌群组成不同，且在免疫治疗、联合治疗和化疗组中识别到14种、8种和13种肠菌存在显著差异；③ 乳酸杆菌属相对丰度较高的患者，肠道菌群多样性丰富，对抗PD-1/PD-L1免疫治疗有更好的反应，且具有获得更好的无进展生存期趋势。

The gut microbiome affects response of treatments in HER2-negative advanced gastric cancer
06-28, doi: 10.1002/ctm2.1312

【主编评语】研究发现大多数胃癌均为HER2阴性，缺乏靶向治疗机会，目前常用化疗方案、单纯免疫治疗、以及免疫联合化疗干预胃癌。然而，无论采用何种方案，都存在显著的耐药性。近日，深圳未知君生物科技有限公司、北京大学肿瘤医院及团队在Clinical and Translational Medicine发表最新研究，通过两个队列发现肠道菌群对胃癌的治疗具有特异性，同时揭示了以乳杆菌属为代表的肠道微生物，有望为联合治疗方案提供增效的益处，值得关注。（@九卿臣）

国内团队：唾液细胞外的miRNA或可用于食管癌早期检测和预后

Gastroenterology[IF:29.4]

① 通过miRNA芯片在试点队列中（n=54）鉴定出7种用于区分食管鳞状细胞癌患者（ESCC）和对照组的miRNA，基于发现队列（n=72）验证发现其中6种miRNA区分性能较好；② 将6种miRNA特征组合可准确识别训练队列中全期的ESCC患者，并在两个独立队列中成功验证；③ 该特征还可在训练队列、内部队列、外部队列中区分早期ESCC患者与对照组，灵敏度和特异性均较好；④ 基于6种miRNA特征建立了预后特征，可有效预测无进展生存期和总生存期较差的高危病例。

Salivary extracellular miRNAs for early detection and prognostication of esophageal cancer: a clinical study
07-01, doi: 10.1053/j.gastro.2023.06.021

【主编评语】为最大限度地提高食管鳞状细胞癌（ESCC）治愈性手术切除的机会，早期诊断与预后十分重要。基于血清的生物标志物、成像技术和组织活检在肿瘤诊断中发挥着不可或缺的作用。然而，使用这些技术进行早期诊断已被证明具有挑战性。近日，暨南大学张灏及团队在Gastroenterology发表最新研究，建立了来自唾液细胞外囊泡和颗粒的miRNA特征，可用于ESCC的早期检测和预后。总之，该研究表明6-EVP-miRNA标记在识别早期ESCC患者方面性能出色，具有极大的临床诊断潜力，值得关注。（@九卿臣）

维生素D联合钙磷摄入或能降低膀胱癌发病风险

Clinical Nutrition[IF:6.3]

① 纳入10项队列研究，包括1994例膀胱癌（BC）和518002例非BC，评估维生素D摄入量与BC风险之间的关系，以及钙和磷摄入量对BC风险的影响及其与维生素D同时摄入对BC的影响；② 维生素D、钙或磷单独摄入与BC风险之间无显著关联且无剂量反应关系；③ 同时摄入维生素D和钙/磷时，没有观察到任何摄入水平与BC风险间的显著关联；④ 高维生素D、中等钙和低磷同时摄入显著降低23%的BC发病风险；⑤ 维生素D与性别、BC亚型、钙或磷摄入量之间无显著相互作用。

Dietary vitamin D intake and the bladder cancer risk: A pooled analysis of prospective cohort studies
05-22, doi: 10.1016/j.clnu.2023.05.010

【主编评语】饮食在膀胱癌（BC）的发生发展中起着重要作用，维生素D参与多种生物功能，除了可以预防BC的发展，还会影响钙和磷的吸收，从而可能间接影响BC的风险。然而，关于维生素D对BC风险影响的观察性研究的证据很少且尚无定论。Clinical Nutrition上汇总分析了一项前瞻性队列研究，研究了维生素D摄入量与BC风险之间的关系。结果表明，高维生素D摄入与低钙和适度磷摄入相结合可以降低BC风险。（@RZN）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，章台柳，RZN，阿当，aluba，九卿臣