100.3分综述：一文读懂肠道中的调节性T细胞 | 热心肠日报

今天是第2586期日报。

Nature Reviews：一文读懂肠道Treg及其调控（综述）

Nature Reviews Immunology[IF:100.3]

① 肠道调节性T细胞（Treg）受到微生物、食物抗原等因素影响，基于Helios和RORγ表达分为不同亚型；② 肠道Treg可调节宿主对微生物的免疫（或耐受）反应和肠道组织修复等功能，且T细胞受体具有高度多样性特征；③ 不同亚型肠道Treg在其来源、分化、基因组特征等方面存在明显差异；④ 免疫细胞及其因子（如巨噬细胞、树突状细胞、IL-6）、微生物及其代谢物（如短链脂肪酸）和神经免疫因子（如神经元）可影响肠道Treg的分化和稳态。

Regulatory T cells in the face of the intestinal microbiota
06-14, doi: 10.1038/s41577-023-00890-w

【主编评语】肠道中的Treg细胞由CD4+细胞分化而来，其通过免疫细胞的中抗炎细胞因子和小分子调控肠道的粘膜免疫，还通过促进上皮屏障功能和组织修复来维持肠道的生理功能，因此是肠道的稳态和损伤修复过程中的重要参与者。近期发表在Nature Reviews Immunology上的一篇综述对肠道中典型的CD4+FOXP3+Treg细胞的多样性、功能、分化、微生物影响、T细胞受体(TCR)库和基因组调控进行了全面的总结，其中主要围绕小鼠研究的最新结果并尽可能提到人类研究的相应结果，值得阅读。（@邓敏）

NEJM：Mirikizumab或成为新一代炎症性肠病药物

New England Journal of Medicine[IF:158.5]

① 在中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者中开展mirikizumab的诱导和维持两项试验；② 诱导试验第12周，治疗组24.2%患者达到临床缓解，高于安慰剂组13.3%，维持试验第40周，治疗组49.9%达到临床缓解，显著高于安慰剂组25.1%；③ 两项试验均符合临床缓解、内镜下缓解和急便症状改善的标准；④ 治疗组发生鼻咽炎和关节痛的不良事件比安慰剂组更频繁，且在1217例治疗组中，发生机会性感染15例，癌症8例，安慰剂组1例患带状疱疹感染，无人患癌。

Mirikizumab as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis
06-29, doi: 10.1056/NEJMoa2207940

【主编评语】Mirikizumab是一种靶向IL-23亚基的单克隆抗体，可能成为用于治疗溃疡性结肠炎的首创药物，也可能成为获批用于治疗克罗恩病的第三种药物。New England Journal of Medicine上开展的一项针对mirikizumab的3期随机、双盲、安慰剂对照试验，该试验在中度至重度活动性溃疡性结肠炎成人患者中分别进行了诱导和维持研究。结果表明，Mirikizumab在诱导和维持中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者的临床缓解方面比安慰剂更有效，但是少数接受Mirikizumab治疗的患者会发生机会性感染或癌症。（@RZN）

Nature Reviews：脊柱关节炎-IBD的生物制剂及靶向治疗（综述）

Nature Reviews Rheumatology[IF:33.7]

① 细胞因子失调是脊柱关节炎（SpA）及IBD的主要发病机制；② SpA-IBD需要风湿病专家与胃肠道专家共同参与，进行精确诊断及有效药物选择；③ 目前已获批的SpA-IBD疗法包括TNF单抗、IL12/23单抗、IL-23单抗、JAK1/3抑制剂、JAK1抑制剂；④ 对TNF单抗不应答的中轴型SpA-IBD患者的可选择疗法有限，JAK抑制剂有用于治疗广谱SpA-IBD的潜力；⑤ IL-17RA、TYK2、PDE4、α4β7等靶点的药物正在进行SpA-IBD的临床试验。

Spondyloarthritis with inflammatory bowel disease: the latest on biologic and targeted therapies
06-29, doi: 10.1038/s41584-023-00984-8

【主编评语】Nature Reviews Rheumatology上发表的一篇综述，详细介绍了脊柱关节炎-IBD的现有及潜在疗法，包括传统的系统性治疗、生物制剂及靶向治疗。（@aluba）

国内团队：溃疡性结肠炎单细胞转录组和空间转录组

Nature Communications[IF:16.6]

① 溃疡性结肠炎（UC）区域的组织拓扑变化以巨噬细胞消失反应为特征，且仅发生在组织驻留巨噬细胞中；② UC区域活性氧水平较高，但组织驻留巨噬细胞中几乎检测不到活性氧清除酶SOD2，导致炎症巨噬细胞和组织驻留巨噬细胞对活性氧的脆弱性显著不同；③ UC期间，炎症巨噬细胞取代组织驻留巨噬细胞，并通过T细胞和B细胞产生的细胞因子生成网络，诱导TNF-α产生空间转移。

Selective oxidative protection leads to tissue topological changes orchestrated by macrophage during ulcerative colitis
06-21, doi: 10.1038/s41467-023-39173-2

【主编评语】溃疡性结肠炎是一种具有细胞异质性的慢性炎症性肠病。近日，浙江大学盛剑鹏、南京航空航天大学邵伟、首都医科大学刘心娟及中国医学科学院曹晓沧等团队在Nature Communications上发表文章，利用成像质谱流式技术和单细胞RNA测序，首次描绘了人类结肠生态系统的单细胞图谱，并揭示组织驻留巨噬细胞消失反应机制，也为其他炎症或感染情况下的巨噬细胞消失反应提供了机制。（@圆圈儿）

剖腹产小鼠的肠屏障-菌群失衡，使其易发炎症

Microbiome[IF:15.5]

① 剖腹产可能导致早期肠道屏障和微生物群落失衡，使小鼠对炎症更敏感，这与早期过度接触多样化微生物群落有关；② 早期微生物刺激会对宿主体内平衡产生短期影响，改变小鼠的免疫反应、肠道上皮结构和粘液细胞的功能，破坏肠道平衡；③ FMT证实微生物群落在剖腹产小鼠对化学诱导结肠炎的高敏感性以及早期表型参数异常方面存在因果关系；④ 给剖腹产小鼠移植乳酸杆菌能够逆转其在无菌小鼠体内引起的较高炎症敏感性。

Gut barrier-microbiota imbalances in early life lead to higher sensitivity to inflammation in a murine model of C-section delivery
07-03, doi: 10.1186/s40168-023-01584-0

【主编评语】肠道菌群与宿主的相互作用多发生在肠屏障，且最初的肠道菌对于生命早期肠道屏障的成熟也很必要。母代对子代肠道菌群的传承非常重要。但是在剖腹产手术中，这一关系被破坏。最近的研究表明，剖腹产或破坏生命早期肠道屏障-肠道菌群平衡。本文就此问题，以剖腹产小鼠为模型，探究生命早期肠道菌群-肠屏障改变对肠道炎症的影响。研究结果显示，生命早期剖腹产引发的肠菌-宿主改变或可提高其后期生长过程炎症敏感性。（@Bingbing）

中山大学：改善肠屏障和肠炎的新靶点

Genome Biology[IF:12.3]

① 相比对照组，克罗恩病患者和结肠炎小鼠的结肠上皮中PCDH20 mRNA和蛋白表达显著下调；② 在小鼠中，肠道特异性敲除PCDH20会导致肠细胞增殖和分化缺陷，引起形态学异常；③ PCDH20缺失通过β-连环蛋白调节和p120-连环蛋白磷酸化解除黏附连接，破坏屏障完整性，加重小鼠结肠炎症状；④ 通过给予选择性ATF6激活剂，在患有结肠炎的PCDH20敲除小鼠和PCDH20缺陷结肠细胞系中，肠屏障完整性受损和CHOP/β-连环蛋白/p120-连环蛋白通路失调得到逆转。

Protocadherin 20 maintains intestinal barrier function to protect against Crohn’s disease by targeting ATF6
07-05, doi: 10.1186/s13059-023-02991-0

【主编评语】肠屏障功能障碍在克罗恩病的病理发生中起着核心作用。近日，中山大学陈旻湖、张胜东及团队在Genome Biology发表最新研究，系统的描述了PCDH20在维持肠道稳态中的关键作用。通过动物实验，发现PCDH20丧失通过靶向ATF6/CHOP/β-连环蛋白/p120-连环蛋白轴，解聚了患有结肠炎小鼠中的黏附连接，破坏肠道屏障功能，值得关注。（@九卿臣）

国内团队：肠道菌群产物苯乙酰谷氨酰胺加剧小鼠结肠炎

Journal of Crohn's and Colitis[IF:8]

① 克罗恩病患者血清中苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）水平升高，直接给药或通过高蛋白饮食提高小鼠血浆PAGly水平，会加剧结肠炎并上调凝血相关的生物过程；② 抗血小板药物双嘧达莫减弱PAGly增强的结肠炎易感性；③ 在体外富血小板血浆中，PAGln增强血小板活化和CD40L的表达；④ 与CD患者的PAGln水平相关的是PPDC而非PPFOR；⑤ 高饮食蛋白质摄入和苯丙酮酸脱羧酶介导的产生苯乙酸（PAA）的变形菌群丰度的增加共同导致CD患者PAGln水平升高。

Gut microbiome generated phenylacetylglutamine from dietary protein is associated with Crohn's Disease and exacerbates colitis in mouse model possibly via platelet activation
06-23, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjad098

【主编评语】饮食和肠道菌群在克罗恩病（CD）的发病机制中起着关键作用，高蛋白摄入与CD风险增加呈正相关，且CD与血小板异常有关。然而，血小板功能障碍与CD发病机制的相关性尚不清楚，血小板在CD患者中被激活的潜在机制也未知。近日，中山大学第一附属医院陈旻湖和朱亦君与团队在Journal of Crohn's and Colitis发表最新研究，发现膳食蛋白中携带ppdc的变形菌门产生的苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）与CD有关，并可能通过血小板诱导的凝血和炎症加剧结肠炎，表明PAGln是一种潜在的CD早期诊断标志物和治疗靶点。（@RZN）

骨髓源PDGFR-α缺失通过加剧肠道菌群失调增加结肠炎易感性

Journal of Crohn's and Colitis[IF:8]

① 血小板衍生生长因子受体-α（PDGFR-α）在炎症性肠病患者和结肠炎小鼠的结肠中增加；② 骨髓细胞特异性敲除PDGFR-α小鼠（LysM-PDGFR-α-/-）比同窝对照小鼠更易发DSS和柠檬酸杆菌诱发的结肠炎，表现出抗炎巨噬细胞减少；③ LysM-PDGFR-α-/-与同窝对照小鼠肠道菌群差异显著，表现为较低α多样性，较高丰度的阿克曼氏菌和较低丰度的梭状芽孢杆菌；④ 同窝饲养和粪菌移植实验表明骨髓源PDGFR-α通过调节肠道菌群从而介导结肠炎易感性。

Myeloid cell specific deletion of PDGFR-α promotes dysbiotic intestinal microbiota and thus increased colitis susceptibility
06-28, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjad103

【主编评语】炎症性肠病（IBD）的发病率正逐年增加，寻找治疗靶点一直是领域内的研究热点。血小板衍生生长因子PDGF家族的生长因子及其受体在肠道发育早期表达，并存在于成年宿主组织的单核细胞和巨噬细胞中。巨噬细胞在IBD的发病机制中发挥着关键作用，因为其功能对于维持肠道免疫耐受性至关重要。Journal of Crohn's and Colitis最新文章，研究PDGF受体-α（PDGFR-α）的骨髓表达在介导小鼠IBD和感染模型中肠道稳态的作用。（@RZN）

高脂饮食引起的肠道炎症相关的候选基因可能介导人类IBD易感性

eLife[IF:7.7]

① 遗传差异可以覆盖饮食对结肠转录组的影响，单菌株饮食效果的分析显示炎症反应具有高度多样性；② HFD诱导BXD结肠中的IBD样转录组学特征，继承自亲代菌株的遗传定子可能决定BXD菌株对HFD诱导的结肠IBD样炎症的易感性；③ HFD_M9和HFD_M28为IBD相关模块，两个模块都参与炎症反应，而参与HFD_M28的基因也潜在地影响肠上皮屏障；④ Muc4和Epha6是介导HFD驱动的肠道炎症差异的首选候选基因，乙状结肠中Muc4表达增加可能会增加IBD风险。

Genetic and dietary modulators of the inflammatory response in the gastro-intestinal tract of the BXD mouse genetic reference population
07-04, doi: 10.7554/eLife.87569.2

【主编评语】高脂饮食（HFD）会增加患炎症性肠病（IBD）的风险。然而，饮食的影响因人而异，表明饮食与遗传因素相互作用。目前已经确定了200多个IBD风险基因，但仍然没有有效的治疗方法，因此了解最终演变为IBD的炎症背后的基因与环境的相互作用非常重要。eLife上近期发表的研究，分析了喂食普通饲料或HFD的小鼠结肠中的基因表达水平，并确定了更容易受到HFD诱导的肠道炎症影响的小鼠亚群。结果表明，遗传和饮食的相互作用可以显著影响肠道炎症，并确定了两个候选基因MUC4和EPHA6，它们可能介导人类IBD易感性。（@RZN）

炎症性肠病中的肌少症（综述）

Clinical Nutrition[IF:6.3]

① 纳入35项研究，涉及2831例克罗恩病患者和1473例溃疡性结肠炎患者，估计炎症性肠病（IBD）患者肌少症的患病率及其对IBD的影响和营养干预对IBD患者肌肉表现的有效性；② 成人IBD患者中，42%的有肌肉减少，34%为肌少症前期，17%患肌少症；③ 肌少症与IBD治疗失败显著相关，增加IBD相关手术及手术并发症、药物治疗失败和住院风险；④ IBD患者的个性化营养计划显著改善肌肉质量，且肌肉质量与包括高蛋白摄入在内的饮食摄入量间存在显著正相关。

Systematic review of sarcopenia in inflammatory bowel disease
06-02, doi: 10.1016/j.clnu.2023.05.002

【主编评语】炎症性肠病（IBD）是一种影响胃肠道组织的慢性炎症性疾病，与代谢紊乱和营养缺乏显著相关，使肌肉减少症（sarcopenia）风险增加。肌肉减少症是骨骼肌肌肉质量和力量的全身性、进行性减少，与衰老和慢性疾病有关。近日，英国诺丁汉大学研究人员在Clinical Nutrition发表文章，对目前涉及IBD患者的肌少症研究进行了系统性综述，阐明了IBD患者肌少症的发病现状以及肌少症对IBD患者治疗的影响， 并对营养疗法改善IBD患者肌少症的作用进行了总结，指出应当对IBD患者的肌少症进行进一步研究和适当干预，以减少肌少症对IBD的影响。（@芥末）

感谢本期日报的创作者：高压锅里的水母，阿当，aluba，往、昔℡，九卿臣，RZN，芥末