2篇高分文聚焦：肠菌如何影响移植物抗宿主病？ | 热心肠日报

今天是第2608期日报。

Cell子刊：肠道菌群调控MHC-II表达，影响移植物抗宿主病

Immunity[IF:32.4]

① 不同供应商来源基因相同小鼠具有不同的肠道菌群和小肠上皮细胞（IECs）上MHC-II表达，导致移植物抗宿主病（GVHD）严重程度不一致；② 梭状芽孢杆菌与IEC的MHC-II表达呈负相关，肠球菌属与移植后临床组织驻留记忆T细胞相关，与MHC-II正相关；③ 大部分细菌MHC-II诱导剂对万古霉素敏感，移植前口服万古霉素可减弱CD4+ T细胞介导的GVHD；④ 肠道菌群通过促进局部细胞因子(IL-12和IFN-g)的产生，驱动IEC上MHC-II表达，促进GVHD。

Intestinal microbiota controls graft-versus-host disease independent of donor-host genetic disparity
07-21, doi: 10.1016/j.immuni.2023.06.024

【主编评语】急性移植物抗宿主病（aGVHD）仍然是异基因干细胞移植（SCT）的主要局限性，严重的肠道表现是早期死亡的主要原因。肠道微生物群通过回肠肠上皮细胞（IEC）控制MHC-II的表达，促进移植物抗宿主病。Immunity近期发表的文章，发现基因相同的受体和供体，共生细菌的组成可控制IEC上MHC-II的差异表达，从而导致GVHD的严重程度不一样。研究鉴定了与IEC上MHC-II表达呈正相关（诱导物）和负相关（抑制物）的分类群，并表明这是由分泌IFNg的肠道T细胞调节的。（@章台柳）

粪菌移植或用于治疗胃肠道移植物抗宿主病

EClinicalMedicine[IF:15.1]

① 分别纳入III-IV级类固醇难治性胃肠道移植物抗宿主病患者24例（前瞻队列）、52例（扩大队列），进行混合异体粪便菌群MaaT013移植治疗；② 两个队列治疗后第28天的胃肠道总体应答率分别为38%和58%，12个月总体生存率分别为25%和38%；③ 前瞻性队列发生5例可能与MaaT013相关的严重不良反应，扩大队列发生18例药物警戒事件；④ MaaT013改善肠菌组成和多样性，应答者产丁酸菌、短链脂肪酸和胆汁酸水平升高，无应答者致病菌及炎症指标上升。

Pooled allogeneic faecal microbiota MaaT013 for steroid-resistant gastrointestinal acute graft-versus-host disease: a single-arm, multicentre phase 2 trial
07-26, doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102111

【主编评语】严重的胃肠道急性移植物抗宿主病（GI-aGvHD）是同种异体造血细胞移植预后不良和死亡的重要原因。仅有不到一般的患者在接受一线皮质类固醇治疗后完全缓解，而其他类固醇难治性患者死亡率很高，因此亟需寻找有效的二线疗法。已知造血细胞移植会显著改变患者的肠道菌群，而肠道菌群的紊乱可能是导致GI-aGvHD发生的重要因素。初步研究也已经表明粪菌移植（FMT）有助于改善GI-aGvHD患者的腹泻等胃肠道症状。近日，EClinicalMedicine发表了一项2期临床试验结果，证实了混合异体粪便菌群MaaT013移植在类固醇难治性GI-aGvHD患者当中的安全性和治疗有效性，有望为GI-aGvHD二线治疗方案提供新的选择。（@芥末）

万昊+聂少平+万益群：开发改性益生元“盾牌”武装益生菌或可缓解结肠炎

ACS Nano[IF:17.1]

① 开发由Fe3+-单宁酸（TA）交联网络和羧甲基化β-葡聚糖（mGN）组成的改良益生元“盾牌”（Fe-TA@mGN），用于装载大肠杆菌Nissle 1917（EcN）；② Fe-TA@mGN不仅可增强EcN胃肠道应激抵抗能力，且有助于EcN肠道定植并与EcN协同缓解结肠炎；③ Fe-TA@mGN武装EcN在模拟胃液及小鼠体内的滞留时间比裸 EcN延长；④ EcN@Fe-TA@mGN中EcN与mGN协同作用，调节肠道菌群并促进短链脂肪酸的产生，从而缓解DSS诱导结肠炎小鼠的肠道屏障和线粒体功能障碍。

Modified Prebiotic-Based “Shield” Armed Probiotics with Enhanced Resistance of Gastrointestinal Stresses and Prolonged Intestinal Retention for Synergistic Alleviation of Colitis
07-21, doi: 10.1021/acsnano.3c02914

【主编评语】口服益生菌是缓解炎症性肠病（IBD）的有效措施，然而益生菌对胃肠道环境的敏感性及较差的肠道定植能力阻碍了其缓解效果。近日，南昌大学万昊、聂少平联合万益群教授在ACS Nano上发表文章，成功开发改性益生元“盾牌”武装益生菌，增强胃肠道环境抵御能力，延长肠道滞留时间，从而协同缓解结肠炎。（@圆圈儿）

Science子刊：揭示肠道菌群与关节炎的新关联

Science Translational Medicine[IF:17.1]

① 纳入221名不同炎症性关节炎患者和219名对照，共440个粪便宏基因组；② 诊断解释约2%的肠道分类群变异，大小近似炎症性肠病；③ 血液炎症标志物升高患者中，典型口腔和炎症菌群携带增加，典型肠道菌的丰度和流行率降低，说明远端炎症条件和局部条件对应肠道菌群组成的改变；④ 炎症性关节炎患者的肠道菌群中，维生素B生物合成和富集铁螯合等几种差异编码的通路改变；⑤ 炎症特征中的某些变化或为宿主生理和免疫稳态变化的正反馈反应；

Alterations in the gut microbiome implicate key taxa and metabolic pathways across inflammatory arthritis phenotypes
07-26, doi: 10.1126/scitranslmed.abn4722

【主编评语】全世界多达 20% 的成年人患有肌肉骨骼疾病。肠道微生物组与炎症性疾病有关联，但大规模的宏基因组评估尚未追踪到肠道微生物群落影响炎症性关节炎的途径。为了描述驱动肠道微生物参与关节炎的群落结构和相关功能过程，Science Translational Medicine近期发表的研究，对 440 个粪便宏基因组（221名炎症性关节炎患者和219名对照）进行分析，结果表明，在关节炎的发病、进展和严重程度过程中，宿主遗传学、免疫系统和肠道微生物群之间存在相互作用。（@NL）

Nature子刊：寄生虫疗法或有望用于改善胰岛素抵抗

Nature Communications[IF:16.6]

① 纳入40例有2型糖尿病风险的健康人，1:1:1:随机分为3组，分别接受美洲钩虫（Necator americanus）三龄幼虫20只（L3-20）、40只（L3-40）或安慰剂，随访2年；② 主要终点方面，钩虫治疗组较安慰剂组出现更频繁的钩虫相关胃肠道不良反应（44% vs 0%），多为轻至中度，但试验完成率与安慰剂组相当（59% vs 62%）；③ 12个月时，钩虫治疗组的胰岛素敏感性（HOMA-IR）、空腹血糖、体重和BMI较基线均有改善，但与安慰剂组无显著差异。

Effect of experimental hookworm infection on insulin resistance in people at risk of type 2 diabetes
07-26, doi: 10.1038/s41467-023-40263-4

【主编评语】全球范围内，2型糖尿病的患病率逐年升高，寻找有效的预防方法是十分必要的。流行病学研究表明，在存在地方性寄生虫（钩虫）感染的国家，胰岛素抵抗和2型糖尿病的患病率较低。其他横断面研究支持钩虫在代谢性疾病中的保护作用，小鼠实验也表明清除钩虫导致胰岛素抵抗增加。然而，目前还缺乏关于实验性钩虫感染在人类中是否安全、是否与代谢健康有关的研究。近日，澳大利亚研究人员在Nature Communications发表了一项1期临床试验的结果，表明钩虫感染在2型糖尿病风险人群中是安全的，并且与胰岛素抵抗等代谢指标的改善有关。这项概念验证研究的结果支持深入探索钩虫对代谢健康的益处，或为进一步开发2型糖尿病高危人群预防干预措施提供线索。（@芥末）

Nature Reviews：CKD-MBD中的炎症及肠道菌群失调（综述）

Nature Reviews Nephrology[IF:41.5]

① CKD与炎症及氧化应激相关，重要驱动因素包括：细胞衰老、短链脂肪酸减少、肠道屏障受损；② 肠道菌群失调及免疫细胞功能紊乱是骨丢失及血管钙化的重要驱动因素；③ CKD中常见的性类固醇缺失及甲状旁腺功能亢进促进肠道Th17细胞向骨髓迁移，并释放IL-17以驱动骨丢失；④ 局部及系统性的氧化应激及炎症可诱导“DNA损伤、细胞死亡、早衰、进一步炎症”的恶性循环，促进血管平滑肌细胞的软骨形成分化，最终导致血管钙化。

Inflammation and gut dysbiosis as drivers of CKD–MBD
07-24, doi: 10.1038/s41581-023-00736-7

【主编评语】Nature Reviews Nephrology上发表的一篇综述，详细介绍了氧化应激与炎症、肠道菌群失调及肠道屏障损伤在慢性肾病-矿物质及骨代谢异常（CKD-MBD）中的作用机制，并讨论了靶向免疫系统及肠道菌群治疗CKD-MBD的潜力。（@aluba）

华南农业大学：早期预防性抗生素治疗或不利于雏鸡生长

Microbiome[IF:15.5]

① 长期使用恩诺沙星预防性治疗会减缓鸡的生长速度，而短期抗生素治疗会提高鸡的生长速度，但无统计学意义；② 与短期使用抗生素治疗比，长期给予预防性或早期抗生素治疗会扰乱鸡肠道菌群的建立并降低其稳定性，尤其是在H9N2 禽流感（AIV）感染后；③ 早期抗生素治疗的鸡肠道菌群中埃希氏-志贺氏菌属丰度增加，抗生素为机会病原菌的增加提供机会；④ 长期暴露恩诺沙星降低血清细胞因子水平，增加肠道菌群的耐药性，增加鸡对H9N2 AIV的易感性。

Early-life prophylactic antibiotic treatment disturbs the stability of the gut microbiota and increases susceptibility to H9N2 AIV in chicks
07-26, doi: 10.1186/s40168-023-01609-8

【主编评语】抗生素被广泛用于预防性治疗和提高鸡的生长性能。华南农业大学的沈永义团队在Microbiome发表文章，发现与短期晚期抗生素治疗相比，早期和长期抗生素治疗对鸡肠道微生物组的不良影响更大。宏基因组数据显示，长期和短期抗生素治疗都会增加ARGs的相对丰度。研究结果提示我们，预防性抗生素治疗具有不良影响，在食品生产动物管理中需要谨慎使用抗生素。（@章台柳）

国内团队：高温如何通过肠菌损伤脂代谢？

Science China Life Sciences[IF:10.372]

① 热应激可改变盲肠和附睾白色脂肪组织（eWAT）中的菌群，但不改变腹股沟eWAT、血液、心脏、肝脏、脾脏或肌肉中的菌群；② 热应激状态时，肠道血管屏障功能受损，eWAT中乳酸菌含量较高；③ 热应激下，eWAT菌群与宿主脂质代谢相关，且eWAT中参与脂质代谢的基因表达上调；④ 植物乳杆菌处理热应激小鼠，可改善热应激引起的eWAT损失和血脂异常，并通过改善肠道屏障功能减少了肠道细菌向eWAT移位。

Translocation of gut microbes to epididymal white adipose tissue drives lipid metabolism disorder under heat stress
07-17, doi: 10.1007/s11427-022-2320-y

【主编评语】热应激可导致哺乳动物多器官损伤和严重的生理功能障碍，肠道细菌在热应激病理下可能易位至肠外组织，然而肠道细菌是否会因热应激而转移到关键代谢器官并损害其功能尚不清楚。近日，华中农业大学孙铝辉团队在Science China Life Sciences上发表文章，利用热应激诱导的小鼠模型，发现热应激抑制附睾白色脂肪组织（eWAT）扩张并诱导脂质代谢紊乱，但不会损害其他器官如心脏、肝脏、脾脏或肌肉，并表明肠道细菌在热应激引起的脂质代谢紊乱中发挥着至关重要的作用，揭示益生菌（如植物乳杆菌）具有治疗潜力。（@圆圈儿）

国内团队：二甲双胍可致维生素B12缺乏？一种肠菌或难辞其咎

NPJ Biofilms and Microbiomes[IF:9.2]

① 卵形拟杆菌（Bo）在二甲双胍治疗3-6个月后患有维生素B12（VB12）缺乏的2型糖尿病患者体内富集；② 二甲双胍治疗的高脂饮食（HFD）喂养的小鼠中，Bo定植可增加甲基丙二酸和同型半胱氨酸的血浆水平，并损害二甲双胍对抗HFD诱导的代谢紊乱的功效；③ 机制上，二甲双胍通过上调Bo中转运蛋白btuB并通过影响电子传递链促进ATP产生，增加细胞内VB12的积累，导致Bo在宿主体内定植增加，与宿主竞争VB12并导致宿主体内VB12缺乏加剧。

Bacteroides ovatus accelerates metformin-induced vitamin B12 deficiency in type 2 diabetes patients by accumulating cobalamin
07-24, doi: 10.1038/s41522-023-00419-y

【主编评语】维生素B12（VB12）缺乏可能导致血液和神经系统症状，且与二甲双胍的使用有关，但其潜在机制尚不清楚。近日，中南大学张伟团队联合黄卫华团队在NPJ Biofilms and Microbiomes上发表文章，发现二甲双胍通过直接作用于肠道细菌以增加其VB12摄取和消耗而导致宿主VB12缺乏的新机制，并表明宿主与微生物之间对营养物质的竞争可能广泛影响人类健康和药物安全。（@圆圈儿）

哪些因素影响粪菌移植治疗复发性艰难梭菌感染效果

Alimentary Pharmacology and Therapeutics[IF:7.6]

① 纳入183例复发性艰难梭菌感染（rCDI）患者（中位年龄69岁），共进行290次粪菌移植（FMT）治疗，采用统计过程控制方法改善FMT治疗效果；② 接受单次FMT和多次FMT的患者在8周后CDI相关腹泻消退的比例分别为69%和91%；③ 单次FMT有效性在36%-100%之间，多次FMT具有累积有效性，增加每次移植时的菌群剂量和标准化处理方法都不能改善FMT效果；④ 混合效应模型表明，患者年龄大于65岁、移植后1周内抗生素暴露和供体粪菌质量与FMT的效果有关。

Donor, patient age and exposure to antibiotics are associated with the outcome of faecal microbiota transplantation for recurrent Clostridioides difficile infection: A prospective cohort study
07-22, doi: 10.1111/apt.17642

【主编评语】粪便菌群移植（FMT）是一种治疗复发性艰难梭菌感染（rCDI）的有效方法，通过恢复患者的肠道菌群实现CDI的控制。虽然粪便菌群封装方法的进步提高了FMT的实用性，但安全问题、实践障碍等依然限制这FMT的临床应用，同时FMT的效果也不稳定，有12%~50%的患者在接受单次FMT后仍会复发。究竟是哪些因素在影响FMT的效果呢？丹麦奥胡斯大学研究人员近日在Alimentary Pharmacology and Therapeutics发表了一项前瞻性队列研究的结果，通过统计过程控制方法评估了改进FMT效果的方法，发现患者年龄、治疗后抗生素暴露和供体菌群治疗都会影响单次FMT治疗的效果，且多次FMT治疗存在较高的累积有效性。这项研究表明多次FMT可能是治疗rCDI所必须的，并为优化和控制FMT质量，以获得一致且有效的rCDI治疗效果提供了思路。（@芥末）

感谢本期日报的创作者：Sunflower，WK红叶，阿当，芥末，aluba，圆圈儿