如何应对难治性IBD？Lancet子刊发表最新国际共识 | 热心肠日报

今天是第2600期日报。

Lancet子刊：难治性炎症性肠病的国际共识

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:35.7]

① 来自12个国家的16名专家针对难治性IBD的各个方面建议制定标准化报告，例如药物和外科治疗失败、疾病表型以及患者的具体不适等；② 生物制剂和小分子药物的原理是靶向体内特定分子从而减少炎症，这些药物的失效导致需要额外的治疗策略；③ 成人两次手术切除或儿童一次手术切除后克罗恩病的术后复发属于难以治疗的IBD；④ 慢性抗生素难治性包囊炎、复杂的肛周疾病以及影响疾病管理的合并心理社会的并发症也属于难以治疗的IBD。

Difficult-to-treat inflammatory bowel disease: results from an international consensus meeting
07-06, doi: 10.1016/S2468-1253(23)00154-1

【主编评语】尽管在使用最好的药物和手术策略进行治疗后,一些IBD病人依然有持续的症状和疾病反应，这些患者通常被认为患有难以治疗的IBD类型以及需要额外的治疗策略。然而，目前缺乏对这类疾病严重和治疗程度进行标准定义阻碍了对临床研究数据的解读和比较。近期发表在Lancet Gastroenterology & Hepatology上的一篇综述对该领域专家召开共识会议的内容进行了总结。来自12个国家的16名与会者总结出了难治性IBD的共同定义，就20项针对IBD的声明进行了投票，如内科和外科治疗的失败、疾病表型和患者的具体投诉。采用这些诊断结果的标准可以使报告标准化，指导临床试验的分组，并帮助和识别出需要加强治疗策略的候选患者。（@MD）

Lancet子刊：儿童及青年IBD的10大研究重点

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:35.7]

① 导致儿童及青年IBD疲劳的原因，如何减少疲劳；② 如何精确预测儿童及青年IBD的病程；③ 哪些外部因素（饮食、感染、用药、生活环境等）可促进儿童及青年IBD的发展；④ 药物对儿童及青年IBD的潜在长期影响；⑤ 何时/如何减少儿童及青年IBD的用药；⑥ 肠道菌群在儿童及青少年IBD发展中的作用；⑦ 哪些食物/营养有助于儿童及青年IBD的管理；⑧ 如何进行儿童及青年IBD的个性化药物预测；⑨ 儿童及青年IBD患者如何获得支持；⑩ 侵入性较低的儿童及青年IBD诊断方法。

The top 10 research priorities for inflammatory bowel disease in children and young adults: results of a James Lind Alliance Priority Setting Partnership
05-22, doi: 10.1016/S2468-1253(23)00140-1

【主编评语】Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的一篇评论文章，詹姆斯·林德联盟优先合作组织（James Lind Alliance Priority Setting Partnership）发布了关于儿童及青年IBD的10大研究重点。（@aluba）

溃疡性结肠炎风险HLA-DP激活NK细胞，介导肠道上皮细胞损伤

Gastroenterology[IF:29.4]

① 纳入13,927名UC患者及26,764名对照，UC患者的IEC中的HLA-DP表达显著高于对照；② 鉴定出IEC中的HLA-DP401是UC的风险单体型，HLA-DP301是UC的保护性单体型；③ 在HLA-DP401个体来源的肠道类器官中，IEC与NKp44的结合更强；④ 相比于HLA-DP301 IEC，HLA-DP401 IEC与NKp44+ NK细胞共培养后可促进NK细胞的脱粒及TNF产生，并导致更多的上皮细胞死亡；⑤ 阻断HLA-DP401与NKp44的互作可抑制NK细胞的活性。

HLA-DP on Epithelial Cells enables Tissue Damage by NKp44+ NK Cells in Ulcerative Colitis
07-15, doi: 10.1053/j.gastro.2023.06.034

【主编评语】Gastroenterology上发表的一项最新研究结果，鉴定出了肠道上皮细胞（IEC）中的HLA-DPA1*01:03-DPB1*04:01（HLA-DP401）为溃疡性结肠炎（UC）的风险单体型，而HLA-DPA1*01:03-DPB1*03:01（HLA-DP301）为UC的保护性单体型，HLA-DP401 IEC可通过与NKp44互作，激活NKp44+ NK细胞，介导后者对肠道上皮细胞的损伤。（@aluba）

老药新用：硫鸟嘌呤用于IBD治疗

Gut[IF:24.5]

① 药品的再发现或者重新使用和重定位是指将一种已注册的药品可以比原计划更合理、可控地用于其他疾病；② 在IBD治疗中使用前药硫鸟嘌呤(TG)，其基于相对简单的药物代谢，即一步产生具有药理活性的磷酸化核苷酸和较少潜在毒性的其他代谢物，与更传统的前药硫唑嘌呤和巯嘌呤相比，TG药物耐受性更好，疗效相似。③ 药物再发现的障碍包括缺少注册的规程、批准后有限的市场排他性及缺乏相关支持和资金，排除这些障碍可利于其他药物再发现。

Drug rediscovery in gastroenterology: from off-label to on-label use of thioguanine in inflammatory bowel disease
06-28, doi: 10.1136/gutjnl-2023-329679

【主编评语】药物再发现的概念是合理地使用注册药品可以用于另一疾病或状况比原先预期的要好。在过去的几十年中， 医学领域中一些药物在其他疾病中的应用被广泛地发现。近期发表在Gut杂志上文章表明，在IBD中使用硫鸟嘌呤是基于相对直接的药物代谢，可产生具有药理活性的磷酸化核苷酸和较少潜在毒性的其他代谢物，与更传统的前药硫唑嘌呤和巯基嘌呤相比，效果相似，但伴随着更好的药物耐受性，该文章并表示在20年后，硫鸟嘌呤的重新发现将导致荷兰正式注册其用于IBD患者。（@MD）

用于结肠炎治疗的抗炎模拟糖萼纳米颗粒

Angewandte Chemie International Edition[IF:16.6]

① 将胆红素（BR）附着到由5种最丰富的天然糖随机组合而成的糖共聚物库上，搭建了抗炎糖萼模拟纳米颗粒（GlyNPs）；② 构建了急性结肠炎小鼠模型，口服GlyNPs比药物5-氨基水杨酸能更显著缓解结肠炎症，其中含有甘露糖和N-乙酰氨基葡萄糖的纳米颗粒效果最好；③ GlyNPs干预能显著降低小鼠炎症因子浓度，刺激抗炎因子产生，并减少氧化应激；④ GlyNPs干预的免疫抑制作用仅限于肠道发炎区域，能最大限度减少不利的全身副作用。

Anti-inflammatory Glycocalyx-Mimicking Nanoparticles for Colitis Treatment: Construction and In Vivo Evaluation
06-13, doi: 10.1002/anie.202304815

【主编评语】目前，治疗炎症性肠病的常用药物往往疗效有限，且具有严重的副作用。近日，韩国科学技术院研究人员在Angewandte Chemie International Editionf发表最新研究，构建了具有抗炎功能、模拟糖萼的纳米颗粒，通过构建结肠炎小鼠模型证实胆红素附着的GlyNPs库可作为用于治疗多种炎症性疾病的抗炎纳米药物的新平台，值得关注。（@九卿臣）

汕头大学：过度唾液酸化或促肠炎

Advanced Science[IF:15.1]

① 与相邻正常组织相比，ST6GAL1 mRNA在溃疡性结肠炎（UC）病人组织中高表达，α2,6-唾液酸化在UC患者结肠组织中显著升高；② 通过CRISPR相关基因敲除系统构建ST6GAL1基因敲除大鼠模型，发现ST6GAL1缺乏会降低促炎细胞因子水平，减轻UC大鼠模型结肠炎症状；③ α2,6-唾液酸化的消融会阻止TCR向脂筏转运，并抑制CD4+ T细胞活化；④ TCR信号衰减会下调ST6GAL1−/-CD4+ T细胞中NF-κB的表达，而NF-κB也可与ST6GAL1启动子结合，提高其转录水平。

Hyper α2,6-Sialylation Promotes CD4+ T-Cell Activation and Induces the Occurrence of Ulcerative Colitis
07-09, doi: 10.1002/advs.202302607

【主编评语】α2, 6-唾液酸化由α2, 6-唾液酸转移酶（ST6GAL1）催化，在免疫反应中起关键作用。然而，尚不清楚ST6GAL1对溃疡性结肠炎（UC）发病的作用机制。近日，汕头大学李文哲及团队在Advanced Science发表最新研究，通过动物实验探索了α2, 6-唾液酸化和CD4+ T细胞活化间的相互作用，发现过度唾液酸化或会影响免疫反应和肠道炎症，其中ST6GAL1表达减少会下调NF-κB的表达，减少促炎细胞因子的产生，从而缓解UC发病，值得关注。（@九卿臣）

Cell子刊：超6000分离菌株助力揭示IBD中的宿主-细菌互作

Cell Reports Medicine[IF:14.3]

① 收集儿童IBD与匹配对照的肠道组织进行特异性细菌培养，结合高分辨率黏膜测序和体外验证，建立含6620株细菌的培养集（170种不同物种，32种暂定新种）；② 通过高分辨率宏基因组分析鉴定出与IBD或健康相关的关键、功能独特的肠球菌进化分枝；③ 通过菌株特异性体外实验证明，肠上皮细胞的细胞毒性和炎症信号通路存在差异，与IBD患者测量的结肠黏膜特异性反应一致；④ 结肠和进化枝特异性的细胞死亡途径差异调节可能有助于整体粘膜免疫状态。

Bacterial clade-specific analysis identifies distinct epithelial responses in inflammatory bowel disease
07-18, doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101124

【主编评语】对常驻肠道微生物组的异常免疫反应可导致炎症性肠病（IBD）。近日，哈德逊医学研究所人员在Cell Reports Medicine发表最新研究，通过人群队列和体验实验证实，结肠和进化枝特异性的细胞死亡途径差异调节可能有助于整体粘膜免疫状态。总之，该研究强调了菌株特异性表型和考虑解剖位点在探索IBD中失调的宿主-细菌相互作用中的重要性。值得关注。（@九卿臣）

产colibactin大肠杆菌如何促结肠炎？

Gut Microbes[IF:12.2]

① 在稳态下，使用无菌小鼠模型发现携带pks基因组岛的大肠杆菌不会与肠上皮互作或影响结肠完整性；② 黏膜完整性被破坏后，pks+大肠杆菌会直接进入上皮，引发损伤和结肠炎，用不产毒素的等基因ΔclbR突变体定植的小鼠则表现出快速恢复；③ pks+大肠杆菌引发的炎症在形态和转录上与人类溃疡性结肠炎相似，其特征是上皮分化受损和高增殖活性，这与基质RSPO3高水平有关；④ 结肠肌成纤维细胞中RSPO3基因过表达足以模拟大肠杆菌的屏障破坏和扩张。

Short-term mucosal disruption enables colibactin-producing E. coli to cause long-term perturbation of colonic homeostasis
07-10, doi: 10.1080/19490976.2023.2233689

【主编评语】colibactin是一种由携带pks基因组岛的大肠杆菌菌株产生的细菌基因毒素，可诱导细胞病变效应。colibactin是否以及如何影响结肠黏膜完整性，以及pks+大肠杆菌是否参与结肠炎的发病机制尚不清楚。近日，柏林医学系统生物学研究所研究人员在Gut Microbes发表最新研究，通过动物实验发现pks+大肠杆菌是促进严重损伤的致病共生菌，在与结肠上皮接触时会启动促炎轨迹，引发组织完整性造成慢性损伤，值得关注。（@九卿臣）

不同生物制剂和小分子药物对溃疡性直肠炎的疗效

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:12.6]

① 纳入167名溃疡性直肠炎患者，共接受223个疗程治疗：38个阿达木单抗、14个戈利木单抗、54个英夫利西单抗、9个ustekinumab、99个vedolizumab、9个托法替尼；② 36.3%的治疗达到了无类固醇临床缓解的主要终点；③ 未接受过生物制剂治疗、vedolizumab、内镜下中度疾病活动度、BMI＜25的患者更容易达到主要终点；④ 接受vedolizumab治疗和病程较短的患者的药物持续率更高；⑤ 未发现新的安全性问题。

Outcome of biological therapies and small molecules in ulcerative proctitis: a Belgian multicenter cohort study
07-10, doi: 10.1016/j.cgh.2023.06.023

【主编评语】Clinical Gastroenterology and Hepatology上发表的一项回顾性队列研究结果，在167名溃疡性直肠炎患者中，对比了不同的生物制剂和小分子药物的疗效。（@aluba）

中国农业大学：杜仲多糖修饰纳米硒或可改善结肠炎

Journal of Nanobiotechnology[IF:10.2]

① 首次利用天然多糖——杜仲多糖（EUP）修饰纳米硒颗粒（SeNP），制成大小为170nm的EUP-SeNP；② 在DSS诱导结肠炎模型中，口服EUP-SeNP可以通过恢复体重减轻、降低疾病活性指数（DAI）、增强结肠抗氧化能力、改善肠道通透性、调控肠道上皮细胞的凋亡和增殖、炎性细胞因子的表达和调节肠道微生物组组成来减轻小鼠结肠炎的程度；③ 肠上皮细胞系中，EUP-SeNP抑制LPS诱导的TLR-4/NF-κB信号通路的激活、增强紧密连接，预防LPS诱导的细胞损伤。

Eucommia ulmoides polysaccharide modified nano-selenium effectively alleviated DSS-induced colitis through enhancing intestinal mucosal barrier function and antioxidant capacity
07-12, doi: 10.1186/s12951-023-01965-5

【主编评语】近年来，纳米硒颗粒（SeNP）以其优异的生物活性引起了人们的广泛关注。中国农业大学的董玉兰团队在Journal of Nanobiotechnology发表文章，首次利用杜仲多糖（EUP）修饰纳米硒颗粒（SeNP），并通过动物模型证明口服EUP-SeNP治疗导致结肠肠道组织学、肠粘膜屏障、炎性细胞因子和肠道微生物组组成发生变化，缓解DSS诱导结肠炎。（@章台柳）

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