于君等Cell子刊：一种肠菌或能帮女性抑制大肠癌 | 热心肠日报

今天是第2599期日报。

于君等Cell子刊：麦芽香肉杆菌抑制雌性小鼠的大肠癌

Cancer Cell[IF:50.3]

① 在两种小鼠CRC模型中，发现麦芽香肉杆菌干预以雌性特异性方式减少肠道肿瘤形成；② 雌激素通过增加与该细菌的DD-CPase结合的SLC3A2结肠表达，促进麦芽香肉杆菌附着和定植；③ 代谢组学和转录组学揭示麦芽香肉杆菌干预通过肠道微生物组和维生素D受体依赖方式，促进小鼠肠道维生素D丰度增加和VDR信号的粘膜激活；④ 体外发酵系统证实麦芽香肉杆菌可与普拉梭菌的代谢交叉喂养，将麦芽香肉杆菌产生的7-脱氢胆固醇转为维生素D，激活宿主VDR信号。

Carnobacterium maltaromaticum boosts intestinal vitamin D production to suppress colorectal cancer in female mice
07-20, doi: 10.1016/j.ccell.2023.06.011

【主编评语】先前研究发现女性结直肠癌患者的麦芽香肉杆菌特异性减少。然而，目前关于麦芽香肉杆菌如何影响结直肠癌的发展仍然知之甚少。近日，香港中文大学于君、胡嘉麒、陈德威及团队在Cancer Cell发表最新研究，发现麦芽香肉杆菌以雌激素依赖的方式定植肠道，并与其他肠菌互作可增加肠道维生素D的产生，激活宿主VDR以抑制结直肠癌。总之，该研究结果表明性别特异性微生物可以调节性别差异的结直肠癌进展，值得关注。（@九卿臣）

Nature子刊：菌群或可帮助筛查肛门癌

Nature Medicine[IF:82.9]

① 将HIV感染者（93.9%为男男性关系）分为发现（n=167）和验证队列（n=46），进行高级鳞状上皮内病变 （HSIL/肛门癌）筛查；② 在两个队列中，没有发现与HSIL相关的特征肛门菌群，但HSIL相关细菌过度表达产生琥珀酰辅酶A和钴胺素；③ 菌群衍生的钴胺素和琥珀酰辅酶A蛋白水平升高与HSIL显著相关；④ 相比肛门细胞学检测，两种生物标志物的组合检测效果更优（灵敏度和特异性分别提高至96.6%和81.8%），可作为肛门癌筛查的新方法。

Microbiome-derived cobalamin and succinyl-CoA as biomarkers for improved screening of anal cancer
07-18, doi: 10.1038/s41591-023-02407-3

【主编评语】人乳头瘤病毒可引起侵袭前的高级鳞状上皮内病变 (HSIL)，作为肛门生殖器区域癌症的前兆，其中菌群是促成因素之一。感染HIV的男男性行为者患肛门癌的风险很高，但目前HSIL的筛查策略缺乏特异性。近日，发表在Nature Medicine上的这篇文章，通过研究肛门菌群以改善HSIL筛查，并发现菌群衍生的钴胺素和琥珀酰辅酶A可作为改善肛门癌筛查的生物标志物。（@圆圈儿）

国内团队：抑制CDK1或可克服奥沙利铂耐药

Advanced Science[IF:15.1]

① 奥沙利铂耐药细胞和组织中，CDK1高度表达，这是由于N6-甲基腺苷修饰的缺失；② 在体外和细胞/患者来源的异种移植物模型中，阻断CDK1可恢复CRC细胞对奥沙利铂的易感性，而铁死亡抑制剂则破坏这种效果；③ CDK1直接结合并磷酸化ACSL4（S447处），招募E3连接酶UBR5，并导致ACSL4的K388、K498 和K690发生多泛素化，导致ACSL4蛋白降解；④ 减少的ACSL4随后阻断含有多不饱和脂肪酸的脂质的生物合成，从而抑制脂质过氧化和铁死亡。

Inhibition of CDK1 Overcomes Oxaliplatin Resistance by Regulating ACSL4-mediated Ferroptosis in Colorectal Cancer
07-10, doi: 10.1002/advs.202301088

【主编评语】奥沙利铂是一种广泛用于晚期结直肠癌（CRC）患者的化疗药物，但频繁的耐药性限制了其在患者中的治疗效果。中山大学的Zhou Chi和西安交通大学的Zeng Kaixuan合作在Advanced Science发表文章，发现CDK1通过抑制铁死亡赋予细胞对奥沙利铂的抗性。因此，给予CDK1抑制剂可能是治疗奥沙利铂耐药CRC患者的一种策略。（@章台柳）

国内团队：MTA1驱动线粒体代谢重编程增强肠癌肝转移

Advanced Science[IF:15.1]

① 相比原发性CRC，通过基因富集分析发现肝转移中葡萄糖输入、葡萄糖和ATP代谢过程相关基因表达上调，且MTA1共表达基因主要与RNA加工、组蛋白修饰等相关途径有关；② 构建了MTA1敲除HCT116细胞系，发现834个蛋白质编码基因表达被MTA1-KO特异性改变，其中与氧化磷酸化（OXPHOS）相关基因表达降低，与缺氧相关基因表达增加；③ 相比对照细胞，MTA1-KO HCT116中94种代谢物显著改变（29种升高，65种降低），提示MTA1参与了CRC的代谢调节。

MTA1, a Novel ATP Synthase Complex Modulator, Enhances Colon Cancer Liver Metastasis by Driving Mitochondrial Metabolism Reprogramming
07-13, doi: 10.1002/advs.202300756

【主编评语】结肠癌是全球第三大最常见和第二致命的恶性肿瘤，转移是结肠癌患者死亡的主要原因。近日，中国医学科学院钱海利、马飞、许东奎，北京大学詹启敏及团队在Advanced Science发表最新研究，发现转移相关抗原 1（MTA1）是一种新型ATP合成酶复合体调节因子，其通过驱动线粒体代谢重编程，增强结肠癌肝转移。总之，该研究确定了癌症转移中的线粒体生物能量重编程的新调节因子，发现了随着癌症转移中Warburg效应逆转而上调线粒体OXPHOS的新机制，值得关注。（@九卿臣）

表达cnf1的产colibactin大肠杆菌，其致癌性较弱

Gut Microbes[IF:12.2]

① 利用ApcMin/+小鼠接种CoPEC临床菌株（Clb+Cnf+）或同系突变体（Clb+Cnf-、Clb-Cnf+和Clb-Cnf-）探究Clb和Cnf对肿瘤发生的影响；② 与Clb+Cnf+菌株比，Clb+Cnf-菌株在体内外促进炎症因子和细胞衰老产生；③ Clb+Cnf-和Clb+Cnf+在HT-29细胞和结肠组织中产生的DNA损伤相似；④ 与接种Clb+Cnf+菌株或其他突变体的小鼠相比，接种Clb+Cnf-的小鼠产生肿瘤增多，菌群组成发生变化；⑤ 接种Clb+Cnf-菌株的小鼠中直肠给予CNF1蛋白可降低肿瘤发生和炎症。

Cytotoxic necrotizing factor 1 hinders colon tumorigenesis induced by colibactin-producing Escherichia coli in ApcMin/+ mice
07-07, doi: 10.1080/19490976.2023.2229569

【主编评语】结直肠癌患者经常被检测到有CoPEC（产colibactin的大肠杆菌）定植，其促进了结直肠癌小鼠模型的肿瘤发生。约50%的大肠杆菌中包含cnf1（细胞毒性坏死因子1），但其与Clb（colibactin，大肠杆菌产生的一种基因毒素）的共存所导致的影响尚不清楚。近期发表在Gut Microbes上的文章利用接种了CoPEC 21F8临床菌株或等基因突变体（Clb+Cnf-、Clb-Cnf+和Clb-Cnf-）的结直肠癌易感ApcMin/+小鼠模型，评估了CNF1对结直肠肿瘤发生的影响，结果发现CNF1可减少CoPEC诱导的细胞衰老和炎症降低CoPEC在ApcMin/+小鼠中的致癌作用。本研究表明需考虑结直肠癌患者定植的细菌的遗传多样性，特别是其中的毒力基因，以了解微生物诱导的致癌作用。（@MD）

小肠神经内分泌肿瘤的4个新风险基因位点

Gastroenterology[IF:29.4]

① 纳入405例SI-NET患者和614,666例对照组，发现6个与SI-NET风险相关的全基因组显著位点，其中4个新位点位于SEMA6A、LGR5、CDKAL1和FERMT2附近；② LGR5基因中的一个错义变异是最显著的位点，LGR5基因是成年肠道干细胞的标志物与经典WNT信号通路的增强剂；③ 该关联在一个独立的芬兰病例集和英国生物库的外显子序列数据中得到验证；④ 在肠道类器官中过表达该LGR5的错义突变，消除R-Spondin1支持类器官生长能力，干扰R-Spondin-LGR5信号传导。

Genome wide association study identifies 4 novel risk loci for small intestinal neuroendocrine tumors including a missense mutation in LGR5
07-14, doi: 10.1053/j.gastro.2023.06.031

【主编评语】小肠神经内分泌肿瘤（SI-NET）是一种罕见的疾病，其发病率在过去40年中有所上升。了解SI NETs背后的遗传风险因素有助于疾病预防，并可能为诊断提供临床有益的标志物。Gastroenterology近期发表的文章，报道了迄今为止SI-NETs最大的GWAS研究结果，并报告了4个新的相关GWAS基因座，包括LGR5中的一个新的错义突变（rs200138614，p.Cys712Phe），而LGR5是成人肠道干细胞的典型标志物。（@章台柳）

国内团队：血浆代谢物或用于胃癌早期检测和预后

Gut[IF:24.5]

① 收集全国7个中心962例胃癌和982例非胃癌患者的外周血血浆，通过纳米颗粒增强激光解吸/电离-质谱技术构建了血浆代谢指纹图谱（PMFs）；② 通过5种不同的PMF机器学习模型，在发现和独立外部验证数据集中可实现较好的诊断性能（AUC=0.862-0.988）；③ 基于21个代谢物构建了胃癌诊断模型，在验证集中AUC值达0.907-0.940，并在264例前瞻性队列中得以验证（AUC=0.855-0.918）；④ 构建了回顾性队列胃癌预后评分系统，也可有效预测胃癌患者的生存。

Efficient plasma metabolic fingerprinting as a novel tool for diagnosis and prognosis of gastric cancer: a large-scale, multicentre study
07-17, doi: 10.1136/gutjnl-2023-330045

【主编评语】目前胃癌诊断和筛查仍依赖于胃镜检查，但由于其侵入性、高成本和需要专业内镜医生，胃镜的应用受到极大限制。近日，浙江省肿瘤医院程向东、袁莉、上海交通大学钱昆及团队在Gut发表最新研究，通过纳米颗粒增强激光解吸/电离-质谱技术构建了血浆代谢指纹图，发现外周血血浆代谢物可作为早期检测胃癌的生物标志物，为胃癌患者早期接受根治性手术和改善生存预后提供新机会，值得关注。（@九卿臣）

方乐堃+李孟鸿+康亮Nature子刊：ACTL6A或是治疗胃癌的新靶点

Nature Communications[IF:16.6]

① 编码SWI/SNF亚基的肌动蛋白样蛋白6a（ACTL6A）在胃癌中高表达，ACTL6A在谷胱甘肽（GSH）代谢途径中发挥着关键作用；② ACTL6A会上调γ-谷氨酰-半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）表达，从而降低活性氧（ROS）水平并抑制铁死亡；③ 通过稳定同位素示踪和染色质免疫沉淀测定，发现ACTL6A通过上调限速酶GCLC作为共转录因子来促进GSH合成；④ 构建了4种ACTL6A缺失突变体，发现ACTL6A的疏水结构域对于ACTL6A-GCLC-GSH合成-铁死亡轴至关重要。

ACTL6A protects gastric cancer cells against ferroptosis through induction of glutathione synthesis
07-13, doi: 10.1038/s41467-023-39901-8

【主编评语】胃癌（GC）是全球第五大最常见的癌症和第四大癌症死亡原因。铁死亡是一种受调节的细胞死亡形式，其特征是铁依赖性脂质氢过氧化物蓄积，在形态学和机制上与凋亡不同。然而，细胞类型特异性铁死亡敏感性的机制尚不清楚，未经治疗的癌症对铁死亡的固有易感性因器官系统的不同而存在显著差异。近日，中山大学方乐堃、李孟鸿、康亮及团队在Nature Communications发表最新研究，发现包含疏水区域的ACTL6A在转录水平上与NRF2协同调节GCLC的表达，进而促进GSH合成，抑制胃癌细胞的铁死亡，值得关注。（@九卿臣）

国内团队：瘤内菌群或影响食管癌的化学免疫治疗反应

Cancer Research[IF:11.2]

① 肿瘤内微生物群的β-多样性特征不同，可预测新辅助化学免疫疗法（NACI）的治疗效率；② 链球菌的富集与肿瘤组织中GrzB+和CD8+T细胞的浸润呈正相关，链球菌的丰度可以预测食管鳞癌的无病生存期延长；③ 单细胞RNA测序表明，对治疗应答的患者CD8+效应记忆T细胞比例较高，而CD4+调节性T细胞比例较低；④ 接受来自对治疗有反应患者的粪便移植或肠道定植链球菌的小鼠，肿瘤组织中链球菌富集，肿瘤浸润的CD8+ T细胞增加，并对抗PD-1治疗反应良好。

Intratumoral Microbiota Composition Regulates Chemoimmunotherapy Response in Esophageal Squamous Cell Carcinoma
07-11, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-2593

【主编评语】新辅助化学免疫疗法（NACI）在可切除食管鳞状细胞癌（ESCC）的治疗中显示出了潜力。患者的微生物群可以影响治疗反应，先前的研究表明肠道微生物群通过激活肠道免疫影响癌症免疫治疗。电子科技大学的许川、郎锦义和华中科技大学的王桂华团队合作在Cancer Research发表文章，发现肿瘤内链球菌可用来预测ESCC患者是否响应NACI，并强调肿瘤内菌群对肿瘤免疫治疗的重要影响。（@章台柳）

Nature子刊：工程菌用于癌症免疫治疗（评论）

Nature Communications[IF:16.6]

① 细菌具有肿瘤靶向性及肿瘤穿透能力，可诱导肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫应答，并可装载肿瘤靶向药物；② 可通过外部驱动信号、内部驱动信号与群体感应、合成逻辑基因回路系统等方面对BCiT进行改造；③ 可通过合成生物学方法精确控制工程菌，通过招募和激活先天性和适应性免疫系统，以提高肿瘤整体治疗效果；④ BCiT不再局限于临床前研究，临床转化正在进行，但活菌药物开发对研究人员和监管机构来说都是特别困难的挑战。

Bioengineering of bacteria for cancer immunotherapy
06-15, doi: 10.1038/s41467-023-39224-8

【主编评语】Nature Communications上发表的一篇评论文章，介绍了基于细菌的癌症免疫疗法（BCiT）的最新研究进展，尤其是鼠伤寒沙门氏菌及大肠杆菌，并讨论了BCiT的临床研究及局限性。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：九卿臣，Leo，章台柳，DM，胡帅，Jack Chen