导 读

腓骨肌萎缩症2型(Charcot-Marie-Tooth neuropathies 2，CMT2) 是一种以周围神经系统损害影响肌肉功能的遗传学神经疾病，临床主要特征是四肢远端进行性的肌无力和萎缩伴感觉障碍，目前尚无有效治疗手段。对于不同CMT2致病蛋白引起CMT2患者相似临床症状的细胞机理机制尚不清楚。近日，有研究表明在应激条件下，CMT2致病蛋白会进入应激颗粒中并与其核心蛋白G3BP发生异常相互作用，引起应激颗粒异常，使得周围神经应对环境不良刺激的能力下降，从而导致CMT2神经病变的发生（图1）。

图1 图文摘要

腓骨肌萎缩症是一组临床上常见的周围神经遗传病，发病率约为1/2500。根据致病基因的不同，CMT可分为不同亚型。CMT2为轴突型常染色体显性或隐性遗传。通常，复杂的疾病往往涉及遗传和环境因素之间的相互作用。应激颗粒（stress granules，SGs）是一种在细胞受到环境刺激后，通过液-液相分离（Liquid-liquid phase separation，LLPS）而组装于细胞质中的无膜细胞结构。近年来，应激颗粒被发现与多种神经退行性疾病密切相关，这些疾病的突变蛋白在SGs中形成有毒的不溶性蛋白聚集物，干扰LLPS依赖的SG动力学。然而与神经退行性疾病不同的是，CMT2周围神经病一般不形成毒性蛋白质聚集物。因此，SG是否在CMT2神经病的发病机制中发挥作用有待进一步探究。

在此项研究中，研究人员首先以导致CMT2D（CMT2的一种亚型）的甘氨酰tRNA合成酶（Glycyl-tRNA synthetase，GlyRS^CMT2D）突变蛋白为切入点展开研究。当运动神经元面临不良环境刺激时，原本定位在细胞质中的GlyRS突变蛋白会进入新形成的SG中，并与SG中的核心蛋白G3BP发生异常相互作用。这种变化显著干扰以G3BP为核心的SG蛋白网络，许多与促进细胞存活和维持细胞活力有关蛋白质被异常隔离到以G3BP为中心的SG网络中，如CORO1C，已被证实与防御运动神经元退变有关。从而扰乱了细胞正常的应激反应，导致运动神经元抵御外界不良环境刺激的能力明显下降，更易发生轴突退变。

根据上述结果，团队又进一步研究CMT2D小鼠是否更容易受到环境应激的影响。高强度运动（High-intensity exercise，HIE）是最常见的生理应激源之一。实验发现HIE后，与未运动CMT2D小鼠相比，HIE组CMT2D小鼠神经肌肉接头神经末梢的丢失明显增加，大直径轴突的缺失更为明显，这表明HIE可加重CMT2D小鼠的运动缺陷，加速疾病进展。

基于上述这些结果，研究团队推测CMT2D小鼠应激脆弱性的增加是由于GlyRS^CMT2D与G3BP的异常结合导致。GlyRS蛋白中的WHEP结构域是酶活性不可或缺的，WHEP的中心片段WHEP-E2，包含了9个高度保守残基，WHEP-E2本质上是无序的。考虑到内在无序区通常与LLPS下的多价相互作用有关，这一特征提出了WHEP-E2可能对SGs中GlyRS^CMT2D与G3BP1结合重要的可能性。进一步定点突变WHEP结构域中9个高度保守的关键残基，研究人员发现GlyRS^P234KY-G3BP1的相互作用受L42A突变的影响最为显著。以上数据表明，GlyRS蛋白的WHEP结构域L42残基对于GlyRS^P234KY与G3BP1的异常结合至关重要。

GlyRS^CMT2D的WHEP结构域突变可以显著降低GlyRS与G3BP的结合，那么它是否可以消除GlyRS^CMT2D对SG的影响，并消除CMT2D小鼠的应激脆弱性呢？该团队生成了WHEP突变的CMT2D小鼠，WHEP突变CMT2D小鼠保留更强的后肢功能，并且握力和其他运动功能也明显优于CMT2D小鼠。这些数据表明，WHEP突变可以缓解CMT2D小鼠的运动缺陷。

上述研究结果仅限于CMT2D亚型，是否能拓展到其他任意一种CMT2亚型呢？研究团队继续了新的尝试。团队发现暴露于环境应激源的HeLa细胞中25个CMT2相关蛋白在氧化应激诱导剂NaAsO₂（AS, 砷酸钠）刺激后，有14个相关蛋白从不同的亚细胞定位易位到SGs中。进一步研究发现14个定位于SG的CMT2突变蛋白中有12个在应激时表现出与G3BP1相互作用的改变。通过分析与G3BP1及其他几个SG核心蛋白（EIF3D、DDX3X、G3BP2、ATXN2和ATXN2L）的相互作用，团队发现这些CMT2突变体持续增强了G3BP1与SG核心蛋白的相互作用，表明了SG核心网络的增强。此外在AS诱导的应激下，4个CMT2突变体均导致鸡运动神经元更严重的轴突逆死。这些结果也在突变型CMT2P和CMT2W小鼠的MNs中进一步证实。以上数据表明，CMT2突变体导致MNs对SG相关胁迫的脆弱性增加，表明应激颗粒异常很可能是介导不同亚型CMT的共同致病机制。

总结与展望

该研究发现不同CMT致病蛋白在应激状态与应激颗粒的核心蛋白G3BP发生异常互作，扰乱了以G3BP为中心的应激颗粒网络，使得周围神经应对环境不良刺激的能力下降。最后研究者还发现GlyRS-WHEP结构域的突变可消除突变GlyRS对SGs的干扰，改善运动神经元抵抗不良环境刺激的能力，有效缓解CMT2D小鼠模型的疾病症状。该项工作揭示了应激颗粒异常是介导不同亚型CMT的共同致病机制，为针对多亚型CMT的广谱治疗药物的开发提供了重要理论基础，也为其他疾病遗传异质性的机制研究提供了新的思路。

责任编辑

刘   聪   复旦大学

徐九洋   中日友好医院

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原文链接：https://www.the-innovation.org/article/doi/10.59717/j.xinn-med.2023.100021

本文内容来自The Innovation姊妹刊The Innovation Medicine第1卷第2期以Commentary发表的“Aberrant stress granule network is involved in CMT2 neuropathies” (投稿: 2023-05-26；接收: 2023-08-17；在线刊出: 2023-08-23)。

DOI: https://doi.org/10.59717/j.xinn-med.2023.100021

引用格式：Zeng W., Wang M., Xiong Z., et al. (2023). Aberrant stress granule network is involved in CMT2 neuropathies. The Innovation Medicine 1(2), 100021.

作者简介

黄智慧，杭州师范大学教授，浙江省“杰出青年基金”获得者、入选浙江省“151第二层次人才”、浙江省“中青年学科带头人”、浙江省“院士结对培养青年英才计划”、杭州市“西湖学者”、温州市“杰出人才”、温州市“青年拔尖人才”、温州市“551第一层次”。任Neurochemical Research期刊编委、Neuroscience Bulletin青年编委、JNS、Glia等杂志审稿专家、中国神经科学学会神经胶质分会委员、中国细胞生物学学会-医学细胞生物学分会委员、浙江省神经科学学会理事、浙江省生理学科学学会理事。

Web：http://pharmacy.hznu.edu.cn/c/2022-07-12/2717429.shtml

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